PUBLIADO EN 'CLINICAL CANCER RESEARCH'
Un fármaco usado en enfermedades metabólicas resulta efectivo en cáncer resistente de testículo
IDIBELL · 20 abril 2018 16:39
Investigadores del ICO y del IDIBELL demuestran mediante orthoxenografts de tumores de células germinales testiculares y de células de cáncer de ovario, que L-threo-PDMT resensibiliza para el cisplatino los tumores resistentes.
La quimioterapia basada en el cisplatino es la base del tratamiento de diversos tipos tumorales, entre los que se encuentran los tumores germinales testiculares (TGCT), el cáncer de ovario y el de pulmón. En estos casos, la resistencia adquirida al cisplatino/carboplatino después de los tratamientos representa una importante limitación clínica para la supervivencia de los pacientes. Un estudio encabezado por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del Instituto Catalán de Oncología (ICO), que ha sido publicado recientemente en la revista científica ‘Clinical Cancer Research’, mediante orthoxenografts de tumores de células germinales testiculares (TGCT) y de células de cáncer de ovario, que el fármaco DL-threat-PDMP resensibiliza para el cisplatino los tumores que eran resistentes.
Los tumores de células germinales testiculares (TGCT) de adolescentes y adultos jóvenes son los tumores malignos más comunes en hombres jóvenes. Se pueden clasificar en seminomas (ES) (originados en el epitelio de los túbulos seminíferos), que representan alrededor del 40% de los casos, y no seminonas (NSE) (60%). Los seminonas son sesibles a radioterapia y quimioterapia y, por tanto, altamente curables en todas las etapas. Los NSE también son muy sensibles a la quimioterapia basada en cisplatino y, cuando se combina con cirugía, los pacientes consiguen altas tasas de curación.
A diferencia de lo que ocurre con la mayoría de los tumores solidos avanzados, aproximadamente el 85-90% de los TGCT metastásicos se curan después de ser tratados con cisplatino. Sin embargo, un 10-15% de estos tumores se hacen resistentes y los pacientes mueren por refrectariedad al cisplatino y por la ausencia de terapias efectivas alternativas. Por estos motivos, elucidar los mecanismos asociados a la adquisición de resistencia de los TGCT permitiría mejorar el tratamiento de los pacientes e identificar terapias efectivas. Unas terapias que, podrían aplicarse en otras patologías más relevantes desde el punto de vista del número de pacientes, como el cáncer de ovario y el de pulmón, que también se tratan con cisplatino.
Persiguiendo estos objetivos, investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del Instituto Catalán de Oncología (ICO), encabezados por el jefe del Grupo de resistencia, quimioterapia y modelos tumorales ortotópicos del Programa ProCURE del ICO, Alberto Villanueva, y el jefe del Grupo de modelos de enfermedad en C.elegans del IDIBELL, Julián Cerón, han liderado una estrategia de generación de modelos preclínicos avanzados (o orthoxenografts) mediante la implantación en los testículos de ratones atímicos (implantación ortotópica) de pequeños fragmentos/biopsias obtenidas en fresco después de la cirugía de no seminonas.
De este modo los investigadores han generado la primera colección (de 14 animales) de orthoxenografts/PDOX. Unos modelos que han evolucionado en el ratón a modelos de adquisición de resistencia a cisplatino, por lo que los ratones con tumores en sus testículos se trataron con cisplatino de una forma similar a como se hace en los pacientes.
Nuevos modelos experimentales para combatir la enfermedad
Con estos modelos experimentales se identificó una región genómica localizada en el cromosoma 9 (9q32-q33.1) que se encuentra amplificada durante la adquisición de resistencia. Posteriores estudios en los tumores y en el gusano C.elegans permitieron identificar un gen llamado glucosilceramida sintasa (GCS) que se desregula en los tumores resistentes al cisplatino. Posteriormente, se demostró que la inhibición de la GCS una proteína fundamental en la síntesis de glicoesfingolipiods con un fármaco (DL-threat-PDMP) usado ya en el tratamiento de determinadas enfermedades metabólicas com Gaucher, Niemam-Pick e incluso la diabetes, resulta efectivo en el tratamiento de los tumores resistentes de cáncer de testículo.
Esta publicación constituye un ejemplo de multidisciplinariedad en la investigación, gracias a la participación de muchos profesionales, tanto del ICO, IDIBELL y del Hospital Universitario de Bellvitge, entre otros, bajo la dirección de los investigadores Alberto Villanueva y Julián Cerón. Los resultados demuestran que la integración in vivo de dos aproximaciones preclínicas muy potentes como los orthoxenografts y el organismo modelo C.elegans, permitirá llegar a mejorar el tratamiento de los pacientes resistentes al cisplatino.
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