Progresa el estudio de variantes genéticas que confieren mayor riesgo de desarrollar Alzheimer

Expertos europeos presentan en Barcelona resultados preliminares de dos proyectos internacionales dirigidos a desentrañar las bases genéticas de la enfermedad.

Antoni Mixoy. Barcelona | 12/04/2018 13:06

Jordi Clarimon,responsable de la Unidad Genética en Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto de Investigación Biomédica (IIB)-Hospital de San Pablo. (Jaume Cosialls)

La investigación sobre las bases genéticas de la enfermedad de Alzheimer (EA) puso de manifiesto en la década de 1990 que un alelo del gen de la apolipoproteína E, la ApoE4, es la variante genética más frecuente -15 por ciento de la población española- y de mayor potencia en el incremento del riesgo de padecer la enfermedad. De hecho, a partir de los 85 años el riesgo de presentar EA es del 10-15 por ciento, pero se eleva al 23-30 por ciento si tenemos una copia de la variante en nuestro genoma y al 50 por ciento si se trata de dos copias.

El estudio en este campo en las últimas dos décadas ha reconfirmado el papel de la ApoE4 y que las formas genéticas puras de la enfermedad no representan más del 1 por ciento de los casos, pero también se han descubierto nuevas variantes implicadas: "Tanto variables comunes, que se encuentran en más del 10 por ciento de la población pero poseen escaso efecto en la modificación del riesgo, como variantes raras, en menos del 1 por ciento, que implican un riesgo de una magnitud parecida a la ApoE4", explica Jordi Clarimon, responsable de la Unidad Genética en Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto de Investigación Biomédica (IIB)-Hospital de San Pablo.

Clarimon ha sido el director de una reunión que ha congregado esta semana en Barcelona a más de 40 expertos en genética del Alzheimer de quince países europeos, a los que se han sumado otros vía streaming. Todos ellos son miembros de dos proyectos internacionales "que suponen dos enfoques y aproximaciones distintas para un mismo propósito: desentrañar la arquitectura genética de la enfermedad e identificar variantes que modifican el riesgo de padecerla".

Dos proyectos internacionales

Con el descriptivo nombre de European DNA Bank for deciphering the missing heritability of Alzheimer's Disease (EADB), uno de los proyectos es un estudio de casos y controles a partir del rastreo de medio millón de variantes genéticas en el genoma completo de 100.000 participantes, con el fin de identificar variantes que estén más expresadas en casos que en controles. Aunque España no aporta financiación a este programa europeo, 20 centros nacionales se han consorciado para participar a través del Degesco (por Dementia Genetics Spanish Consortium), proporcionando gran cantidad de muestras biológicas.

El segundo proyecto es el Alzheimer Disease Exome Sequencing Consortium (ADES), la mayor inciativa en el estudio de la genética de la EA a escala mundial. Partiendo de 16.000 genomas de enfermos -la mitad de Europa y la otra mitad de Estados Unidos-, está centrado en la secuenciación de su exoma -el 1 por ciento del genoma que codifica para proteínas- y la focalización en posibles 20.000 variantes en cada caso. "Nos circunscribimos al exoma porque secuenciar todo el genoma, algo que ahora es factible, multiplicaría la complejidad del análisis de forma exponencial, pasando de 20.000 variantes a unos cuatro millones", apunta Clarimon.

¿Nuevas variantes de interés?

En la reunión, la puesta en común de los resultados preliminares de los análisis de esta ingente cantidad de datos ha mostrado la identificación de nuevas señales -variantes- que pueden ser de interés, "pero procedemos con cautela, porque es preciso verificar que son reales y no falsos positivos, así como ratificarlas en otras series de pacientes". "En todo caso", prosigue el experto, "creemos que en poco más de un año dispondremos de hallazgos sólidos en este sentido".

Se trataría de avances en la identificación de esas variantes genéticas frecuentes y con menor efecto sobre el riesgo de EA y de las más raras y con mayor efecto, "porque estamos seguros de que no hay en el genoma ninguna variante con la frecuencia y la potencia de la ApoE4: ya la habríamos descubierto". Con todo, las mayores expectativas están puestas en esas variantes poco frecuentes y asociadas a mayor riesgo, cuyas proteínas relacionadas podrían convertirse en target farmacéutico.

Estudio del transcriptoma

Sobre el futuro del estudio genético de la enfermedad, Jordi Clarimon entiende que con la genómica "llegaremos a un tope a partir del cuál no seremos capaces de averiguar nada más, por lo que deberemos explorar otras vías". La más clara es la transcriptómica, el estudio del ARN presente en células, tejidos y órganos, no solo involucrado en la síntesis proteica sino también en la expresión génica. "Es una ventana de oportunidad, porque los instrumentos actuales de secuenciación ya nos permiten explorar el transcriptoma, y creemos que, conjuntamente con el genoma, nos ofrecerá datos relevantes sobre las bases biológicas del Alzheimer", vaticina.