Diagnóstico y manejo de todas sus manifestaciones clínicas | 18 FEB 18
Citomegalovirus congénito
Consenso sobre diagnóstico y manejo de la infección congénita por citomegalovirus
Autor: Suzanne E. Luck, Jantien W. Wieringa, Daniel Blázquez-Gamero y colaboradores The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 36, Number 12, December 2017
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Introducción
El citomegalovirus congénito (CMVc) es la infección congénita más común en el mundo desarrollado. La prevalencia reportada varía entre cohortes pero es de aproximadamente 7 por 1000 nacimientos.1 Aproximadamente la mitad de los lactantes infectados por citomegalovirus (CMV) con enfermedad clínicamente detectable al nacimiento están destinados a tener alteraciones significativas en su desarrollo, y la infección por CMVc está implicada en aproximadamente el 25% de los casos de hipoacusia neurosensorial (HNS) en niños.1,2 El metanálisis muestra que aunque las secuelas a largo plazo, especialmente la HNS, son más comunes en aquellos con enfermedad clínicamente detectable al nacer, también se encuentran en el 13% de aquellos sin características clínicas atribuibles a CMV en el examen inicial.1
A pesar del impacto significativo a largo plazo de la infección por CMVc, existe evidencia limitada sobre la cual basar muchas decisiones terapéuticas en la práctica clínica. En una era de detección perinatal mejorada, los fetos y recién nacidos son cada vez más evaluados para CMV después de la observación de alteraciones en la ecografía de rutina o la serología materna.
Además, se han identificado neonatos congénitamente infectados con CMV pero "asintomáticos", después de la detección de HNS a través de programas de screening auditivo para recién nacidos. Debido a un diagnóstico más temprano, los neonatos que se presentan actualmente con cCMV difieren de aquellos incluidos principalmente en ensayos de tratamiento reportados en la literatura.
Durantela conferencia de la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas del 2015 se convocó a un simposio para discutir el manejo actual del CMVc. Participaron clínicos de toda Europa, muchos de los cuales estaban involucrados en la política para CMVc de su región/país.
Este artículo resume las discusiones en esta reunión junto a la evidencia obtenida. Se presenta una perspectiva equilibrada de las áreas de controversia y de consenso. Finalmente, donde falta evidencia, se hacen sugerencias para futuros esfuerzos de investigación a fin de abordar las áreas de necesidad médica no cubiertas.
Los autores reconocen la necesidad de estudios sobre el manejo de lactantes con síntomas compatibles con CMVc pero en quienes este diagnóstico no puede ser firmemente establecido, y de aquellos con síntomas de infección postnatal por CMV; sin embargo, este artículo no aborda estos grupos.
Se ha utilizado el sistema de evaluación de evidencia GRADE aceptado internacionalmente para ilustrar los puntos donde sea relevante.3
Clásicamente, la infección por CMVc es categorizada como "sintomática" o "asintomática" al nacimiento. Sin embargo, las diferentes definiciones y opiniones sobre qué constituye una infección por CMV "sintomática" hace que interpretar la literatura sea un desafío. De hecho, algunos de los más grandes estudios de cohortes incluyen lactantes con HNS al nacimiento en el grupo descripto como "asintomático", debido a que no se detectó una "enfermedad clínicamente aparente" durante el examen del recién nacido.4
En los sistemas modernos de salud, donde el CMVc se detecta cada vez más a través de la detección de otras enfermedades, junto con un mayor acceso a las investigaciones, como la resonancia magnética (RM), la dicotomía tradicional entre enfermedad clínicamente "aparente" e "inaparente" se está volviendo menos significativa. La Tabla 1 resume las características clínicas aceptadas de la enfermedad por CMVc, con los síntomas detectables en el examen del recién nacido enumerados por separado de aquellos detectables solo si se llevan a cabo investigaciones específicas, por ejemplo, cuando ya se sospecha CMVc.5-8
• Consenso general dentro del grupo de expertos
2. El CMVc "sintomático" debe considerarse como una enfermedad "severa", "moderada" o "leve".
a. La enfermedad "leve" incluye a aquellos con hallazgos clínicamente insignificantes o transitorios aislados (1 o 2 como máximo), como petequias, hepatomegalia o esplenomegalia leve o alteraciones bioquímicas/hematológicas (como trombocitopenia, anemia, leucopenia, hígado al borde del relieve, alteraciones enzimáticas o hiperbilirrubinemia conjugada) o PEG (definido como peso para la edad gestacional <-2 desvios estándar) sin microcefalia.
b. La enfermedad "severa" incluye a aquellos con afectación del sistema nervioso central (SNC) (examen oftalmológico o neurológico anormal, microcefalia o neuroimagen consistente con enfermedad por CMVc [como calcificaciones, ventriculomegalia moderada a grave, quistes, cambios en la sustancia blanca, hipoplasia cerebral o cerebelosa, displasia del hipocampo, alteraciones de la migración neuronal])10 o enfermedad con compromiso de vida.
La mayoría acordó que:
2b. La enfermedad "severa" también incluye lactantes con evidencia de enfermedad grave en un único órgano (incluyendo aquellos con anomalías clínicamente significativas de las enzimas hepáticas ["insuficiencia hepática"] y hepatoesplenomegalia marcada) o aquellos con compromiso multiorgánico significativo. Los niños con alteraciones transitorias o clínicamente insignificantes (es decir, los que no están "enfermos") que resuelven espontáneamente en unas pocas semanas no se incluyen en este grupo, incluso si estas anomalías son múltiples.
2c.Existe otro grupo que puede ser considerado portador de una enfermedad "moderada". Este grupo es heterogéneo e incluye, por ejemplo, aquellos con alteraciones bioquímicas/hematológicas persistentes (p. ej., más de 2 semanas de duración) o más de 2 manifestaciones de enfermedad "leve" (como se menciona anteriormente). Por falta de evidencia, el consenso completo no pudo alcanzar la forma de abordar a este grupo, y actualmente las decisiones de tratamiento se hacen caso por caso. El desarrollo de un sistema de puntuación clínica validado para la severidad de la enfermedad en la presentación y el riesgo de secuelas sería beneficioso tanto para el consejo a los padres como para informar las decisiones de tratamiento.
3. Definir el compromiso del SNC
a. Sigue siendo incierto si algunos hallazgos inespecíficos detectados en el ultrasonido craneal (USCr) y en la RM (particularmente la vasculopatía lentículo-estriatal [VLE] aislada) constituyen una enfermedad del SNC clínicamente significativa. La VLE ha sido detectada en 0,4%-5,8% de todos los neonatos sometidos a ecografía, y solo el 5% ha sido asociado con CMVc.11,12 Algunos han sugerido a la VLE aislada como un marcador de riesgo para HNS.11
Otros han hallado que solo las anomalías de neuroimagen más extensas son de valor pronóstico.13,14 La mayoría en esta reunión no consideró a la VLE aislada como una notable manifestación de enfermedad en el SNC. Se sugiere que las anormalidades neuro-radiológicas que no se sabe si están claramente asociadas con la enfermedad por CMV y los resultados adversos se discutan con un neurorradiólogo con experiencia adecuada, particularmente, si los resultados de estas discusiones pueden influir en las decisiones de tratamiento.
b. La fisiopatología exacta de la HNS no está clara, pero es probable que sea secundaria a la infección y degradación de estructuras sensoriales dentro del oído interno.15,16 Por lo tanto, se debate si la HNS aislada realmente debería considerarse una manifestación de la infección a nivel del SNC y, como consecuencia, si tales niños deben ser considerados comparables a aquellos con enfermedad del SNC incluidos en los ensayos clínicos publicados.
No hay estudios dirigidos a esta población específica, pero está en progreso un estudio de cohorte no aleatorizado para observar los efectos del valganciclovir en la HNS aislada (clinicaltrials.gov NCT02005822). La mayoría de los expertos en esta reunión categorizarían a los lactantes con HNS aislada y confirmada en el grupo de "severa"/SNC porque la HNS bilateral no solo está asociada con probable deterioro a largo plazo, sino que también fue incluida en los criterios de reclutamiento en los únicos ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre CMVc. Sin embargo, no se alcanzó consenso porque el espectro de la pérdida de audición es amplio, y el tratamiento de la HNS aislado no ha sido evaluada en ningún ECA.
Las indicaciones para la evaluación del CMVc se basan en la presencia de una o más de las características clínicas observadas con mayor frecuencia (Tabla 2)17. Desafortunadamente, los valores predictivos para cada una de estas características no están disponibles.
• El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que debe considerarse la evaluación del CMVc en:
1. Fetos con imágenes de ultrasonido/RM consistentes con enfermedad por CMVc (por prueba prenatal de líquido amniótico apropiadamente temporizada).18 (Calidad C, Nivel 1)
2. Recién nacidos donde hay una historia materna de sospecha de infección primaria por CMV durante el embarazo. Si se han llevado a cabo las pruebas prenatales de líquido amniótico, se sugiere que la infección por CMVc sea todavía confirmada al nacimiento debido a que se han reportado tanto resultados falsos positivos como negativos.18 (Calidad C, Nivel 1)
3. Recién nacidos con signos/síntomas consistentes con enfermedad por CMVc (ver Tabla 1; incluyendo aquellos con hallazgos consistentes con CMVc en imágenes prenatales). (Calidad B, Fuerza 1)
4. Niños con HNS confirmada.16 Se necesita que se establezcan sistemas para garantizar que la evaluación del CMVc ocurra, donde sea posible, en los primeros 21 días de vida porque la gota de sangre seca (GSS) no siempre está fácilmente disponible para la prueba (ver a continuación). (Calidad B, Fuerza 1)
La mayoría acordó que:
Ninguno de esos estudios distinguen entre PEG asimétrico (con circunferencia craneana normal) y PEG simétrico, pero cuando se mencionó la circunferencia de la cabeza, la mayoría de los bebés PEG con CMVc tenía microcefalia (circunferencia craneana <-2 desvíos estándar).21,22 Debido a esto, y al resultado de mal pronóstico de los niños con CMVc y microcefalia, muchos presentes en esta reunión evalúan a los neonatos con PEG simétrico pero no a aquellos con crecimiento cefálico preservado.14 (Calidad C, Fuerza 2)
6. Prematuridad. La evidencia de que los lactantes prematuros tienen una mayor incidencia de CMVc es limitada.20,23 La evaluación de los niños prematuros extremos (<28 semanas de edad gestacional) al nacer ayuda, sin embargo, a diferenciar entre infección congénita y postnatal. Esto puede ser muy útil para guiar el manejo de estos niños que son particularmente vulnerables a los síntomas de infección posnatal. Sin embargo, no se llegó a un consenso con respecto a la práctica en esta área, siendo el costo entre otros un factor a considerar.24 (Calidad C, Fuerza 2)
7. Debe considerarse la evaluación de los bebés nacidos de madres que se sabe que son CMV seropositivas al momento del establecimiento del embarazo. A pesar de que la infección materna no primaria por CMV es importante cuando se considera la carga general de enfermedad por CMVc, evaluar a todos los niños nacidos de estas mujeres, particularmente en poblaciones con alto nivel de seroprevalencia materna, es equivalente a la detección neonatal universal.25,26
La identificación de mujeres con infección por CMV no primaria que están en el más alto riesgo de transmitir la infección a su feto sigue siendo difícil. Por lo tanto, se acordó que la discusión del caso individual y la política local deberían dictar la práctica en esta área. Es claramente necesario promover la investigación en este área.
La evaluación del CMVc utilizando reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en la orina es altamente confiable: la sensibilidad es del 100% y la especificidad del 99%.27 Una muestra de orina negativa en un neonato es por lo tanto suficiente para excluir la infección y no es necesario repetir el muestreo. Después de 21 días, una orina positiva para CMV podría ser debido a CMV adquirido postnatalmente, por ejemplo, a través del paso por el canal de parto o por la leche materna. Como las técnicas de PCR para CMV son cada vez más sensibles, se recomienda la evaluación temprana, antes de la edad de 14 días.27
La prueba de PCR de la saliva es una alternativa y es fácil de realizar. Las muestras deben tomarse inmediatamente antes de la alimentación en recién nacidos amamantados, y confirmarse con la orina, ya que se han reportado resultados falsos positivos.28-31
La evaluación por PCR de la GSS neonatal puede ser realizada retrospectivamente en un intento por diagnosticar el CMVc después de los primeros 21 días de vida. La sensibilidad es de alrededor del 84% en el meta-análisis pero es muy variable dependiendo de las técnicas de laboratorio utilizadas y de la población a ser testeada; una PCR de GSS negativa no puede, por lo tanto, ser utilizada para excluir definitivamente un diagnóstico de CMVc.32
• El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:
1. La evaluación del CMVc se debe realizar utilizando una sola PCR de orina obtenida dentro de los 21 días posteriores al nacimiento, pero idealmente dentro de los 14 días de nacimiento (Calidad B, Fuerza 1).
2. La prueba de PCR de saliva puede ser una alternativa, pero un resultado positivo debe ser confirmado usando la orina (Calidad B, Fuerza 1).
3. Después de la edad de 21 días, la PCR del ADN del CMV de la GSS almacenada se puede utilizar para diagnosticar CMVc retrospectivamente; la sensibilidad es relativamente baja, y una prueba negativa no puede ser utilizada para excluir definitivamente un diagnóstico de CMVc (Calidad B, Fuerza 1).
Después de un diagnóstico virológico de infección por CMVc, se requieren investigaciones adicionales para evaluar el alcance de la enfermedad y para ayudar con las discusiones sobre el pronóstico y el tratamiento.
• El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:
1. Las investigaciones que se detallan a continuación se llevan a cabo en cualquier lactante en quien se confirme el diagnóstico de CMVc, buscando específicamente manifestaciones de la enfermedad (Tabla 1):
2. Evaluación oftálmica. (Calidad A, Fuerza 1)
Si se considera la indicación de imágenes adicionales al USCr, entonces la RM es la modalidad de neuroimagen preferida. La RM puede ser exitosamente realizada en recién nacidos sin la necesidad de sedación y es, además altamente sensible y libre de riesgo de exposición radiológica, lo que acompaña a la tomografía computarizada. (Calidad C, Fuerza 1)
3. La RM se debe realizar en bebés con hallazgos neurológicos clínicamente detectables o anormalidades en el USCr.
La mayoría acordó que:
4. La RM craneal se debería realizar en todo niño con CMVc y evidencia de enfermedad por CMV (ver Tabla 1). (Calidad C, Fuerza 1)
5. La cuantificación de la PCR para CMV se debe realizar en sangre al inicio del estudio del paciente. Varios estudios han asociado la ausencia de viremia por CMV con mejores resultados a largo plazo, y esto puede ser tranquilizador cuando se evalúan bebés sin ninguna otra manifestación de enfermedad por CMVc.33-35 Sin embargo, la PCR para CMV en sangre no debería ser utilizada para descartar la infección por CMVc porque, paradójicamente, la ausencia de CMV en sangre ha sido descripta incluso en niños con enfermedad por CMVc severa.33,36 (Calidad C, Fuerza 2)
6. Examen del líquido cefalorraquídeo (LCR): Ninguna evidencia actual respalda el examen del LCR como parte del trabajo diagnóstico de rutina. Los estudios han demostrado ADN de CMV detectable en LCR, y biomarcadores elevados tales como ß2-microglobulina sugieren un pobre pronóstico.13,37 Sin embargo, otros no han demostrado un valor pronóstico adicional de las muestras de LCR obtenidas en el entorno clínico.37 A pesar de esta falta de evidencia, hay una opinión de la mayoría de que, aunque es una posible área de interés para futuras investigaciones, la punción lumbar no debe realizarse rutinariamente en bebés con infección por CMV (Calidad C, Fuerza 1).
Solo una minoría estuvo de acuerdo en que
7. La RM craneal se debe realizar en todos los niños infectados con CMV. Aunque no hay evidencia concluyente de que realizar una RM proporciona información de pronóstico adicional al USCr en aquellos sin evidencia de enfermedad por CMV al nacer, algunos argumentaron que es deseable realizar una RM en todos los lactantes infectados con CMVc porque se podría identificar patología adicional en comparación con el USCr38-40(Calidad D, Fuerza 2).
No hay medicamentos antivirales actualmente licenciados para el tratamiento del CMVc. A pesar de que muchos informes de casos y estudios de cohorte han informado sobre el tratamiento del CMVc, hay resultados de solo 2 ECAs.7,41-44 El primero de estos estudios evaluó el tratamiento endovenoso con ganciclovir durante 6 semanas en neonatos (<1 mes de edad), con edad gestacional = 32 semanas y enfermedad clínicamente aparente al nacimiento y con evidencia de enfermedad del SNC (incluyendo microcefalia, calcificación intracraneal, índices anormales de LCR para la edad, déficit de audición y coriorretinitis).7Se mostraron mejoras en los resultados de audición y desarrollo neurológico, pero hubo una pérdida significativa de seguimiento.7,44
Un ensayo más reciente comparó el tratamiento de 6 semanas a 6 meses con valganciclovir oral e incluyó bebés con cualquier evidencia de enfermedad sintomática por CMVc (incluso sin compromiso del SNC).41 Sin embargo, pocos bebés inscriptos tuvieron características clínicas aisladas, leves, y ninguno en el grupo de tratamiento de 6 meses tuvo HNS aislada.
Se mostró un modesto beneficio tanto en la audición a los 2 años como en el desarrollo neurológico con el curso de tratamiento de 6 meses. El curso de tratamiento más prolongado mejoró la probabilidad de mejores resultados de la audición, más notablemente en aquellos con afectación preexistente del SNC. Sin embargo, la mayor duración de la terapia fue solo estadísticamente significativa para la audición de "oído total" a diferencia de la audición de "mejor oído" (que es de mayor significado funcional) y solo una vez ajustada por el compromiso basal del SNC.
Dada la resolución natural de algunas características de la enfermedad por CMVc en cohortes publicadas, junto con la aparición tardía de la pérdida de la audición y las fluctuaciones en la HNS reportadas en CMVc, es aún más difícil sacar conclusiones con respecto al efecto del tratamiento en estudios no controlados.7,16,45
Los ensayos clínicos hasta la fecha no han proporcionado buena evidencia sobre la cual basar las decisiones de tratamiento para muchos de los niños que se presentan en la práctica clínica.
La Tabla 3 brinda orientación sobre a qué bebés se les debe ofrecer tratamiento después de discutir riesgos vs. beneficios con la familia. Esta tabla y el texto asociado indican las áreas donde se alcanzó el consenso. Se enfocó mucho el debate en el tratamiento de bebés con enfermedad por CMVc menos grave y si el beneficio adicional mínimo que se muestra en el curso de 6 meses de tratamiento fue suficiente para justificar un curso de tratamiento tan prolongado.
Aunque hallazgos clínicos como PEG y petequias se han mostrado en las cohortes históricas para predecir el riesgo de HNS, análisis de datos más recientes indican que estos hallazgos aislados generalmente se asocian con resultados libres de enfermedad en niños que se presentan sin otras manifestaciones de enfermedad sintomática.9,46 La opinión sobre la gravedad, o el número o tipo de síntomas que justifican el tratamiento con antivirales permanece dividida, y por lo tanto se recomienda fuertemente que los médicos discutan el inicio y la duración del tratamiento con un experto en esta área.
El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:
2. Los niños sin hallazgos clínicos/de laboratorio consistentes con enfermedad por CMV no deberían recibir tratamiento porque no existe evidencia para apoyar el tratamiento en este grupo (Calidad D, Fuerza 1 [no tratar]).
3. Los lactantes con evidencia de enfermedad con riesgo de vida o enfermedad grave de un solo órgano o con compromiso multiorgánico deben recibir tratamiento. Aunque la evidencia es limitada, particularmente para enfermedades que amenazan la vida, el consenso fue que el tratamiento debe ser considerado en este grupo (Calidad B, Fuerza 1). No se alcanzó consenso con respecto a la duración del tratamiento en este grupo.
4. El valganciclovir oral es ahora la droga de elección. El ganciclovir intravenoso debería ser utilizado en bebés incapaces de tolerar la droga oral o cuando la absorción gastrointestinal es incierta (Calidad A, Fuerza 1).
La mayoría acordó que:
5. Los lactantes con enfermedad por CMVc "leve" (como se definió anteriormente) no deben recibir tratamiento. Ningún estudio ha abordado claramente el tratamiento en este grupo. Por lo tanto, la mayoría de los presentes en esta reunión no tratarían lactantes con 1 o 2 manifestaciones aisladas o transitorias, clínicamente insignificantes, de enfermedad (calidad C, fuerza 2).
6. Lactantes con enfermedad por CMVc "moderada" (como se definió anteriormente). La evidencia para tratar bebés con manifestaciones múltiples pero no severas de la enfermedad (incluyendo ictericia, hepatoesplenomegalia sin enzimas hepáticas significativamente elevadas, PEG) es limitada. Por lo tanto, se recomienda que estas situaciones sean discutidas caso por caso con un médico con experiencia en el manejo de bebés con CMVc (como un infectólogo pediátrico) (Calidad B, Fuerza 2)
7. Tratamiento de la HNS aislada: La mayoría en esta reunión incluiría a la HNS al nacer en sus indicaciones de tratamiento porque esto estaba en los criterios de inclusión para el tratamiento en ECAs previos. Además, el principal beneficio del tratamiento es preservar la audición más que mejorar la audición una vez que el daño existe, con buenos resultados informados en estudios observacionales (con posible sesgo).7,41,47 No hubo, sin embargo, consenso, y se reconoce que ningún ECA ha abordado específicamente el efecto del tratamiento dirigido en este grupo de bebés que usualmente son identificados a través de programas de detección auditiva para recién nacidos (Grado C, Fuerza 1).
8. Dosis y formulación del fármaco: Aunque el valganciclovir oral es ahora el tratamiento de primera línea en la mayoría de los casos, es actualmente desconocido si el valganciclovir llega a las áreas objetivo tan eficazmente como el ganciclovir o, de hecho, donde el medicamento debe ser dirigido (p. ej., SNC u oído interno) porque ningún estudio comparó directamente los 2 medicamentos. En aquellos con enfermedad severa, particularmente si la absorción es incierta, el ganciclovir intravenoso es, por lo tanto, preferido por algunos en las primeras etapas de tratamiento hasta que la terapia oral pueda ser tolerada confiablemente (Calidad C, Fuerza 1).
9. Duración del tratamiento en casos sin compromiso del SNC: En aquellos bebés en quienes se toma la decisión de dar tratamiento antiviral, la mayoría trataría por 6 meses. Sin embargo, no hubo consenso en este punto a la luz del modesto beneficio que se muestra para cursos de tratamiento más largos en el único ECA (Calidad B, Fuerza 2).
10. Tratamiento de lactantes mayores de 28 días: El tratamiento de niños mayores no ha sido abordado en ningún ECA, aunque es reconocido que el límite de 28 días tampoco está basado en la evidencia. Series de casos retrospectivas de pequeños números de bebés tratados fuera del período de recién nacido han reportado buenos resultados.48,49Los niños con HNS detectada después de la prueba de audición neonatal a menudo no tienen un diagnóstico de CMVc confirmado hasta estar fuera de la "Ventana de evidencia" de 1 mes para el tratamiento. No se llegó a un consenso sobre cuán tarde podría ser aceptable comenzar el tratamiento en este escenario, o ante la eventualidad del deterioro de la audición. Dos ECAs están actualmente evaluando el uso del tratamiento en niños mayores con CMVc e HNS (clinicaltrials.gov NCT01649869 y NCT02606266), lo que puede aclarar este debate. (Evidencia para tratar fuera del período de recién nacido, Calidad D, Fuerza 2.)
Gran parte del debate sobre el tratamiento de los bebés menos afectados se relaciona con los potenciales efectos secundarios de los medicamentos antivirales actualmente disponibles.
La neutropenia significativa es frecuentemente observada durante el tratamiento antiviral en lactantes. Esto se informa con menos frecuencia con valganciclovir que con ganciclovir (21% comparado con 65%).7,41,44,50 La neutropenia generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento, sin aumento de la toxicidad observada después de 6 semanas en aquellos aleatorizados para recibir tratamiento de 6 meses en comparación con placebo en el único ECA evaluando esto.41
La administración oral de valganciclovir también elimina la carga de hospitalización y el riesgo de infecciones nosocomiales y complicaciones de la vía central observadas durante el tratamiento con ganciclovir. Se reportó hepatotoxicidad en hasta el 30% de los tratados con ganciclovir y trombocitopenia en una proporción similar.51 En el estudio más reciente de tratamiento con valganciclovir, se observó función hepática alterada, pero esto no fue clínicamente ni estadísticamente significativo cuando se comparó con placebo. En todos los estudios, los parámetros hematológicos y bioquímicos anormales se resolvieron después de la discontinuación de la droga.
Los efectos secundarios a largo plazo no han sido evaluados en recién nacidos tratados con ganciclovir o valganciclovir. Los estudios en animales plantean un riesgo teórico de gonadotoxicidad y carcinogenicidad.52,53 Aunque esto no ha sido observado en humanos hasta la fecha, los padres deberían recibir asesoramiento sobre estos riesgos potenciales, particularmente cuando se considera el tratamiento en aquellos grupos en los que el beneficio no ha sido claramente demostrado. No se han documentado efectos adversos a largo plazo en una pequeña cohorte de bebés tratados en los primeros estudios neonatales y con seguimiento hasta la pubertad (NCT00031421, datos no publicados).
Se ha propuesto una estrategia de monitoreo para bebés tratados por CMVc. Estas recomendaciones se basan en el monitoreo de la seguridad y en datos obtenidos de los ECAs publicados.7,41 No hay datos para apoyar el control de la terapia con drogas.54 El monitoreo de drogas terapéuticas puede, sin embargo, tener un papel cuando la toxicidad es una preocupación (por ejemplo, en aquellos con problemas de función renal) o cuando hay preocupaciones sobre la respuesta al tratamiento.
El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:
1. Donde se administra el tratamiento, los bebés deben tener una medición de peso regular y vigilancia de seguridad para permitir el ajuste de la dosis de la medicación. (Calidad A, Fuerza 1)
2. Donde se administra el tratamiento, los padres deben ser totalmente aconsejados acerca de los posibles y conocidos efectos secundarios del tratamiento con los antivirales actuales. (Calidad A, Fuerza 1 para los efectos secundarios a corto plazo; para efectos a largo plazo, no hay estudios publicados)
3. Aunque existen riesgos teóricos de toxicidad con el tratamiento a largo plazo, no se han seguido cohortes grandes que permitan que esto sea completamente evaluado en humanos tratados durante los primeros años de vida. Donde sea posible, los niños que van a recibir tratamiento antiviral deberían, por lo tanto, ser ingresados en un registro para participar de la farmacovigilancia en curso.
Solo una minoría estuvo de acuerdo en que:
1. Monitoreo de la carga viral: Algunos centros informan el control de la carga viral para ayudar a tomar decisiones con respecto a la dosificación adecuada del fármaco y a la detección de resistencia potencial a los medicamentos; sin embargo, la mayoría de los expertos en esta reunión no realizan esto rutinariamente. La duración del tratamiento no se ve alterada por ningún parámetro viral, y el rebote del virus después de la interrupción del tratamiento está bien documentado sin ninguna asociación demostrable con los resultados a largo plazo (Calidad D, Fuerza 2). Si se verifica la carga viral luego de discontinuar el medicamento, se sugiere que los padres estén advertidos de la probabilidad de que el virus sea detectable y que esto es de significado desconocido.
La recomendación para el seguimiento audiológico se basa en los estudios de vigilancia a largo plazo de la HNS en el CMVc.4,16 Se sugiere un seguimiento frecuente durante los primeros 2 años de vida porque este es el período de mayor riesgo para el desarrollo de pérdida de audición asociada a CMVc y un período crítico para el desarrollo del lenguaje.
La detección temprana de la HNS durante este período también es más probable que mejore los resultados a largo plazo.55 Sin embargo, el monitoreo debe continuar en la primera infancia, porque el deterioro de la audición continúa a través de la vida temprana55(calidad B, fuerza 1).
El seguimiento del desarrollo neurológico es sugerido hasta 1 y 2 años de edad idealmente con evaluación formal del neurodesarrollo. Sin embargo, esto no se realiza de manera rutinaria en todos los centros, y no hay beneficio basado en la evidencia en este grupo particular, aunque se coincide en que la detección temprana de deficiencias funcionales generalmente es beneficiosa.
Se recomienda seguimiento oftalmológico anualmente al menos hasta que los niños puedan hablar en aquellos con enfermedad clínicamente detectable al nacer, pero no en los que no, porque se ha observado deterioro en la visión en este grupo (Calidad C, Fuerza 1).6
Las familias deberían recibir información sobre grupos de apoyo locales/nacionales donde estos existan. Donde los grupos de CMVc para padres no son de fácil acceso, los padres de niños con pérdida de audición puede encontrar apoyo en grupos para aquellos con discapacidad auditiva.
1. Ensayos clínicos que aborDEN el tratamiento de aquellos con más manifestaciones "menores" de enfermedad/sin enfermedad clínicamente detectable al nacer y de aquellos con HNS aislada.
2. Estudios clínicos de terapias prenatales para disminuir la transmisión de la infección y la enfermedad por CMVc una vez que se establece la infección.
3. Las publicaciones relacionadas con CMVc deberían dejar en claro cómo los pacientes incluidos fueron identificados (es decir, bebés que presentan "síntomas" detectados clínicamente vs. bebés "cribados" identificados a través de vías de detección prenatal o posnatal existentes que incluyen programas de detección auditiva), o después de la investigación adicional de anormalidades, como la trombocitopenia, halladas incidentalmente cuando se realiza un muestreo de sangre para otras indicaciones.
4. Desarrollo de modelos de predicción clínica para categorizar mejor la gravedad de la enfermedad (SNC vs. no SNC y bebés con hallazgos únicos vs. múltiples de la enfermedad) y sus resultados asociados para ayudar a la consejería de padres.
5. Estudios de neuroimágenes, particularmente RM, y valor agregado con respecto a la predicción de alteraciones a largo plazo en particular en aquellos sin enfermedad clínicamente detectable al nacimiento a través de estudios que involucren cohortes de CMVc no seleccionadas.
6. Ensayos clínicos de duraciones de tratamiento alternativas y nuevas terapias contra el CMV cuando estén disponibles.
7. Biomarcadores. Parece poco probable que una duración predefinida del tratamiento sea similarmente beneficiosa en bebés con variables manifestaciones clínicas de la enfermedad y probablemente carga viral y función inmune del huésped también variables. El desarrollo de biomarcadores virológicos y del huésped para los resultados a largo plazo mejoraría en gran medida el diseño de futuros ECAs y permitiría un mejor asesoramiento y una asignación de recursos más precisa.
8. Todos los niños que reciben tratamiento deben ser incorporados en un registro para permitir la farmacovigilancia a largo plazo de los efectos de la medicación antiviral.
9. Identificación de los factores de riesgo para la transmisión materna del virus, particularmente, en aquellas madres con exposición previa conocida a CMV (CMV IgG seropositiva).
Las publicaciones recientes han demostrado una potencial costo-efectividad del cribado al nacimiento para CMVc, aunque estos cálculos están limitados por las cuestiones planteadas en este artículo con respecto a la verdadera cuantificación de los beneficios del tratamiento y la duración del tratamiento acordada en cierto grupos de pacientes.56,57
Será un desafío abordar muchas de las preguntas de investigación planteadas a través de los ECAs, dados los recursos significativos y las dificultades potenciales en el reclutamiento y en el seguimiento a largo plazo necesarios en tales estudios cuando el tratamiento anecdóticamente se está ofreciendo más libremente. La recopilación de datos precisos sobre las manifestaciones de la enfermedad y los resultados del tratamiento en diferentes grupos de pacientes junto con los datos demográficos maternos pueden, sin embargo, informar sobre estrategias de tratamiento como se mostró anteriormente de manera muy efectiva para el manejo de virus de inmunodeficiencia humanos pediátricos.
Esto requiere un enfoque unificado para las pruebas iniciales de diagnóstico, las definiciones de la sintomatología y el seguimiento que actualmente está siendo abordado por una red de clínicos con un interés en esta área a través de iniciativas nacionales y europeas como la Red Europea Pediátrica para el Tratamiento del SIDA - Enfermedades infecciosas, la Iniciativa Europea para el CMV Congénito, la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas y la Sociedad Europea de Virología Clínica.
También se debe reiterar que este artículo se centra en los aspectos postnatales del diagnóstico y el tratamiento. Hay una necesidad simultánea y asociada de trabajo junto con obstetras y especialistas en medicina fetal para abordar incertidumbres similares en aspectos del cuidado antenatal. Se espera que a través de tales colaboraciones, se hará un progreso en la disminución de la infección y de la enfermedad en fetos, recién nacidos y subsecuentemente niños mayores con CMVc.
(Ver Tablas más abajo)
*La ictericia asociada al CMV puede estar presente el primer día después del nacimiento y generalmente persiste por más tiempo que la ictericia fisiológica.
ALT indica alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; DE, desvíos estándar.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
El citomegalovirus congénito (CMVc) es la infección congénita más común en el mundo desarrollado. La prevalencia reportada varía entre cohortes pero es de aproximadamente 7 por 1000 nacimientos.1 Aproximadamente la mitad de los lactantes infectados por citomegalovirus (CMV) con enfermedad clínicamente detectable al nacimiento están destinados a tener alteraciones significativas en su desarrollo, y la infección por CMVc está implicada en aproximadamente el 25% de los casos de hipoacusia neurosensorial (HNS) en niños.1,2 El metanálisis muestra que aunque las secuelas a largo plazo, especialmente la HNS, son más comunes en aquellos con enfermedad clínicamente detectable al nacer, también se encuentran en el 13% de aquellos sin características clínicas atribuibles a CMV en el examen inicial.1
A pesar del impacto significativo a largo plazo de la infección por CMVc, existe evidencia limitada sobre la cual basar muchas decisiones terapéuticas en la práctica clínica. En una era de detección perinatal mejorada, los fetos y recién nacidos son cada vez más evaluados para CMV después de la observación de alteraciones en la ecografía de rutina o la serología materna.
Además, se han identificado neonatos congénitamente infectados con CMV pero "asintomáticos", después de la detección de HNS a través de programas de screening auditivo para recién nacidos. Debido a un diagnóstico más temprano, los neonatos que se presentan actualmente con cCMV difieren de aquellos incluidos principalmente en ensayos de tratamiento reportados en la literatura.
Durantela conferencia de la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas del 2015 se convocó a un simposio para discutir el manejo actual del CMVc. Participaron clínicos de toda Europa, muchos de los cuales estaban involucrados en la política para CMVc de su región/país.
Este artículo resume las discusiones en esta reunión junto a la evidencia obtenida. Se presenta una perspectiva equilibrada de las áreas de controversia y de consenso. Finalmente, donde falta evidencia, se hacen sugerencias para futuros esfuerzos de investigación a fin de abordar las áreas de necesidad médica no cubiertas.
Los autores reconocen la necesidad de estudios sobre el manejo de lactantes con síntomas compatibles con CMVc pero en quienes este diagnóstico no puede ser firmemente establecido, y de aquellos con síntomas de infección postnatal por CMV; sin embargo, este artículo no aborda estos grupos.
Se ha utilizado el sistema de evaluación de evidencia GRADE aceptado internacionalmente para ilustrar los puntos donde sea relevante.3
| DEFINICIONES DE ENFERMEDAD SINTOMÁTICA |
En los sistemas modernos de salud, donde el CMVc se detecta cada vez más a través de la detección de otras enfermedades, junto con un mayor acceso a las investigaciones, como la resonancia magnética (RM), la dicotomía tradicional entre enfermedad clínicamente "aparente" e "inaparente" se está volviendo menos significativa. La Tabla 1 resume las características clínicas aceptadas de la enfermedad por CMVc, con los síntomas detectables en el examen del recién nacido enumerados por separado de aquellos detectables solo si se llevan a cabo investigaciones específicas, por ejemplo, cuando ya se sospecha CMVc.5-8
• Consenso general dentro del grupo de expertos
El CMVc "sintomático" debe considerarse como una enfermedad "severa", "moderada" o "leve"1. Para fines de investigación y publicación, los recién nacidos identificados con enfermedad por CMVc después de un examen clínico anormal al nacer (como microcefalia, niño pequeño para la edad gestacional (PEG), petequias generalizadas, hepatoesplenomegalia) deben ser diferenciados de los lactantes identificados a través de la detección o investigación para otros trastornos, por ejemplo, aquellos testeados para CMV después de una infección materna conocida/probable o un cribado de audición anormal del recién nacido. Esta diferenciación permite una evaluación más precisa del valor pronóstico de las manifestaciones individuales de la enfermedad "sintomática" en los resultados a largo plazo como ya se muestra en otras publicaciones.9
2. El CMVc "sintomático" debe considerarse como una enfermedad "severa", "moderada" o "leve".
a. La enfermedad "leve" incluye a aquellos con hallazgos clínicamente insignificantes o transitorios aislados (1 o 2 como máximo), como petequias, hepatomegalia o esplenomegalia leve o alteraciones bioquímicas/hematológicas (como trombocitopenia, anemia, leucopenia, hígado al borde del relieve, alteraciones enzimáticas o hiperbilirrubinemia conjugada) o PEG (definido como peso para la edad gestacional <-2 desvios estándar) sin microcefalia.
b. La enfermedad "severa" incluye a aquellos con afectación del sistema nervioso central (SNC) (examen oftalmológico o neurológico anormal, microcefalia o neuroimagen consistente con enfermedad por CMVc [como calcificaciones, ventriculomegalia moderada a grave, quistes, cambios en la sustancia blanca, hipoplasia cerebral o cerebelosa, displasia del hipocampo, alteraciones de la migración neuronal])10 o enfermedad con compromiso de vida.
La mayoría acordó que:
2b. La enfermedad "severa" también incluye lactantes con evidencia de enfermedad grave en un único órgano (incluyendo aquellos con anomalías clínicamente significativas de las enzimas hepáticas ["insuficiencia hepática"] y hepatoesplenomegalia marcada) o aquellos con compromiso multiorgánico significativo. Los niños con alteraciones transitorias o clínicamente insignificantes (es decir, los que no están "enfermos") que resuelven espontáneamente en unas pocas semanas no se incluyen en este grupo, incluso si estas anomalías son múltiples.
2c.Existe otro grupo que puede ser considerado portador de una enfermedad "moderada". Este grupo es heterogéneo e incluye, por ejemplo, aquellos con alteraciones bioquímicas/hematológicas persistentes (p. ej., más de 2 semanas de duración) o más de 2 manifestaciones de enfermedad "leve" (como se menciona anteriormente). Por falta de evidencia, el consenso completo no pudo alcanzar la forma de abordar a este grupo, y actualmente las decisiones de tratamiento se hacen caso por caso. El desarrollo de un sistema de puntuación clínica validado para la severidad de la enfermedad en la presentación y el riesgo de secuelas sería beneficioso tanto para el consejo a los padres como para informar las decisiones de tratamiento.
3. Definir el compromiso del SNC
a. Sigue siendo incierto si algunos hallazgos inespecíficos detectados en el ultrasonido craneal (USCr) y en la RM (particularmente la vasculopatía lentículo-estriatal [VLE] aislada) constituyen una enfermedad del SNC clínicamente significativa. La VLE ha sido detectada en 0,4%-5,8% de todos los neonatos sometidos a ecografía, y solo el 5% ha sido asociado con CMVc.11,12 Algunos han sugerido a la VLE aislada como un marcador de riesgo para HNS.11
Otros han hallado que solo las anomalías de neuroimagen más extensas son de valor pronóstico.13,14 La mayoría en esta reunión no consideró a la VLE aislada como una notable manifestación de enfermedad en el SNC. Se sugiere que las anormalidades neuro-radiológicas que no se sabe si están claramente asociadas con la enfermedad por CMV y los resultados adversos se discutan con un neurorradiólogo con experiencia adecuada, particularmente, si los resultados de estas discusiones pueden influir en las decisiones de tratamiento.
b. La fisiopatología exacta de la HNS no está clara, pero es probable que sea secundaria a la infección y degradación de estructuras sensoriales dentro del oído interno.15,16 Por lo tanto, se debate si la HNS aislada realmente debería considerarse una manifestación de la infección a nivel del SNC y, como consecuencia, si tales niños deben ser considerados comparables a aquellos con enfermedad del SNC incluidos en los ensayos clínicos publicados.
No hay estudios dirigidos a esta población específica, pero está en progreso un estudio de cohorte no aleatorizado para observar los efectos del valganciclovir en la HNS aislada (clinicaltrials.gov NCT02005822). La mayoría de los expertos en esta reunión categorizarían a los lactantes con HNS aislada y confirmada en el grupo de "severa"/SNC porque la HNS bilateral no solo está asociada con probable deterioro a largo plazo, sino que también fue incluida en los criterios de reclutamiento en los únicos ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre CMVc. Sin embargo, no se alcanzó consenso porque el espectro de la pérdida de audición es amplio, y el tratamiento de la HNS aislado no ha sido evaluada en ningún ECA.
| ¿CUANDO DEBEN CONSIDERARSE LAS PRUEBAS PARA CMV CONGÉNITO? |
• El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que debe considerarse la evaluación del CMVc en:
1. Fetos con imágenes de ultrasonido/RM consistentes con enfermedad por CMVc (por prueba prenatal de líquido amniótico apropiadamente temporizada).18 (Calidad C, Nivel 1)
2. Recién nacidos donde hay una historia materna de sospecha de infección primaria por CMV durante el embarazo. Si se han llevado a cabo las pruebas prenatales de líquido amniótico, se sugiere que la infección por CMVc sea todavía confirmada al nacimiento debido a que se han reportado tanto resultados falsos positivos como negativos.18 (Calidad C, Nivel 1)
3. Recién nacidos con signos/síntomas consistentes con enfermedad por CMVc (ver Tabla 1; incluyendo aquellos con hallazgos consistentes con CMVc en imágenes prenatales). (Calidad B, Fuerza 1)
4. Niños con HNS confirmada.16 Se necesita que se establezcan sistemas para garantizar que la evaluación del CMVc ocurra, donde sea posible, en los primeros 21 días de vida porque la gota de sangre seca (GSS) no siempre está fácilmente disponible para la prueba (ver a continuación). (Calidad B, Fuerza 1)
La mayoría acordó que:
Debe considerarse la evaluación de los bebés nacidos de madres que se sabe que son CMV seropositivas al momento del establecimiento del embarazo5. Los recién nacidos que son PEG no deben ser rutinariamente testeados. Estudios en recién nacidos PEG han demostrado que la prevalencia de CMVc es de 0%-5,2%.19-22 Sin embargo, la mayoría de los estudios reportan una prevalencia de 1,4%-1,8%, que no es significativamente más alta que la prevalencia de CMVc en la población general. Por lo tanto, la evidencia es insuficiente para justificar el cribado de CMVc en todos los recién nacidos PEG de forma aislada.
Ninguno de esos estudios distinguen entre PEG asimétrico (con circunferencia craneana normal) y PEG simétrico, pero cuando se mencionó la circunferencia de la cabeza, la mayoría de los bebés PEG con CMVc tenía microcefalia (circunferencia craneana <-2 desvíos estándar).21,22 Debido a esto, y al resultado de mal pronóstico de los niños con CMVc y microcefalia, muchos presentes en esta reunión evalúan a los neonatos con PEG simétrico pero no a aquellos con crecimiento cefálico preservado.14 (Calidad C, Fuerza 2)
6. Prematuridad. La evidencia de que los lactantes prematuros tienen una mayor incidencia de CMVc es limitada.20,23 La evaluación de los niños prematuros extremos (<28 semanas de edad gestacional) al nacer ayuda, sin embargo, a diferenciar entre infección congénita y postnatal. Esto puede ser muy útil para guiar el manejo de estos niños que son particularmente vulnerables a los síntomas de infección posnatal. Sin embargo, no se llegó a un consenso con respecto a la práctica en esta área, siendo el costo entre otros un factor a considerar.24 (Calidad C, Fuerza 2)
7. Debe considerarse la evaluación de los bebés nacidos de madres que se sabe que son CMV seropositivas al momento del establecimiento del embarazo. A pesar de que la infección materna no primaria por CMV es importante cuando se considera la carga general de enfermedad por CMVc, evaluar a todos los niños nacidos de estas mujeres, particularmente en poblaciones con alto nivel de seroprevalencia materna, es equivalente a la detección neonatal universal.25,26
La identificación de mujeres con infección por CMV no primaria que están en el más alto riesgo de transmitir la infección a su feto sigue siendo difícil. Por lo tanto, se acordó que la discusión del caso individual y la política local deberían dictar la práctica en esta área. Es claramente necesario promover la investigación en este área.
| DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE LA INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV |
La prueba de PCR de la saliva es una alternativa y es fácil de realizar. Las muestras deben tomarse inmediatamente antes de la alimentación en recién nacidos amamantados, y confirmarse con la orina, ya que se han reportado resultados falsos positivos.28-31
La evaluación por PCR de la GSS neonatal puede ser realizada retrospectivamente en un intento por diagnosticar el CMVc después de los primeros 21 días de vida. La sensibilidad es de alrededor del 84% en el meta-análisis pero es muy variable dependiendo de las técnicas de laboratorio utilizadas y de la población a ser testeada; una PCR de GSS negativa no puede, por lo tanto, ser utilizada para excluir definitivamente un diagnóstico de CMVc.32
• El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:
1. La evaluación del CMVc se debe realizar utilizando una sola PCR de orina obtenida dentro de los 21 días posteriores al nacimiento, pero idealmente dentro de los 14 días de nacimiento (Calidad B, Fuerza 1).
2. La prueba de PCR de saliva puede ser una alternativa, pero un resultado positivo debe ser confirmado usando la orina (Calidad B, Fuerza 1).
3. Después de la edad de 21 días, la PCR del ADN del CMV de la GSS almacenada se puede utilizar para diagnosticar CMVc retrospectivamente; la sensibilidad es relativamente baja, y una prueba negativa no puede ser utilizada para excluir definitivamente un diagnóstico de CMVc (Calidad B, Fuerza 1).
| INVESTIGACIONES RECOMENDADAS DESPUÉS DE CONFIRMAR UN DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV |
• El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:
1. Las investigaciones que se detallan a continuación se llevan a cabo en cualquier lactante en quien se confirme el diagnóstico de CMVc, buscando específicamente manifestaciones de la enfermedad (Tabla 1):
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Si se considera la indicación de imágenes adicionales al USCr, entonces la RM es la modalidad de neuroimagen preferida. La RM puede ser exitosamente realizada en recién nacidos sin la necesidad de sedación y es, además altamente sensible y libre de riesgo de exposición radiológica, lo que acompaña a la tomografía computarizada. (Calidad C, Fuerza 1)
3. La RM se debe realizar en bebés con hallazgos neurológicos clínicamente detectables o anormalidades en el USCr.
La mayoría acordó que:
4. La RM craneal se debería realizar en todo niño con CMVc y evidencia de enfermedad por CMV (ver Tabla 1). (Calidad C, Fuerza 1)
5. La cuantificación de la PCR para CMV se debe realizar en sangre al inicio del estudio del paciente. Varios estudios han asociado la ausencia de viremia por CMV con mejores resultados a largo plazo, y esto puede ser tranquilizador cuando se evalúan bebés sin ninguna otra manifestación de enfermedad por CMVc.33-35 Sin embargo, la PCR para CMV en sangre no debería ser utilizada para descartar la infección por CMVc porque, paradójicamente, la ausencia de CMV en sangre ha sido descripta incluso en niños con enfermedad por CMVc severa.33,36 (Calidad C, Fuerza 2)
6. Examen del líquido cefalorraquídeo (LCR): Ninguna evidencia actual respalda el examen del LCR como parte del trabajo diagnóstico de rutina. Los estudios han demostrado ADN de CMV detectable en LCR, y biomarcadores elevados tales como ß2-microglobulina sugieren un pobre pronóstico.13,37 Sin embargo, otros no han demostrado un valor pronóstico adicional de las muestras de LCR obtenidas en el entorno clínico.37 A pesar de esta falta de evidencia, hay una opinión de la mayoría de que, aunque es una posible área de interés para futuras investigaciones, la punción lumbar no debe realizarse rutinariamente en bebés con infección por CMV (Calidad C, Fuerza 1).
Solo una minoría estuvo de acuerdo en que
7. La RM craneal se debe realizar en todos los niños infectados con CMV. Aunque no hay evidencia concluyente de que realizar una RM proporciona información de pronóstico adicional al USCr en aquellos sin evidencia de enfermedad por CMV al nacer, algunos argumentaron que es deseable realizar una RM en todos los lactantes infectados con CMVc porque se podría identificar patología adicional en comparación con el USCr38-40(Calidad D, Fuerza 2).
| TRATAMIENTO |
Un ensayo más reciente comparó el tratamiento de 6 semanas a 6 meses con valganciclovir oral e incluyó bebés con cualquier evidencia de enfermedad sintomática por CMVc (incluso sin compromiso del SNC).41 Sin embargo, pocos bebés inscriptos tuvieron características clínicas aisladas, leves, y ninguno en el grupo de tratamiento de 6 meses tuvo HNS aislada.
Se mostró un modesto beneficio tanto en la audición a los 2 años como en el desarrollo neurológico con el curso de tratamiento de 6 meses. El curso de tratamiento más prolongado mejoró la probabilidad de mejores resultados de la audición, más notablemente en aquellos con afectación preexistente del SNC. Sin embargo, la mayor duración de la terapia fue solo estadísticamente significativa para la audición de "oído total" a diferencia de la audición de "mejor oído" (que es de mayor significado funcional) y solo una vez ajustada por el compromiso basal del SNC.
Dada la resolución natural de algunas características de la enfermedad por CMVc en cohortes publicadas, junto con la aparición tardía de la pérdida de la audición y las fluctuaciones en la HNS reportadas en CMVc, es aún más difícil sacar conclusiones con respecto al efecto del tratamiento en estudios no controlados.7,16,45
Los ensayos clínicos hasta la fecha no han proporcionado buena evidencia sobre la cual basar las decisiones de tratamiento para muchos de los niños que se presentan en la práctica clínica.
La Tabla 3 brinda orientación sobre a qué bebés se les debe ofrecer tratamiento después de discutir riesgos vs. beneficios con la familia. Esta tabla y el texto asociado indican las áreas donde se alcanzó el consenso. Se enfocó mucho el debate en el tratamiento de bebés con enfermedad por CMVc menos grave y si el beneficio adicional mínimo que se muestra en el curso de 6 meses de tratamiento fue suficiente para justificar un curso de tratamiento tan prolongado.
Aunque hallazgos clínicos como PEG y petequias se han mostrado en las cohortes históricas para predecir el riesgo de HNS, análisis de datos más recientes indican que estos hallazgos aislados generalmente se asocian con resultados libres de enfermedad en niños que se presentan sin otras manifestaciones de enfermedad sintomática.9,46 La opinión sobre la gravedad, o el número o tipo de síntomas que justifican el tratamiento con antivirales permanece dividida, y por lo tanto se recomienda fuertemente que los médicos discutan el inicio y la duración del tratamiento con un experto en esta área.
El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:
El valganciclovir oral es ahora la droga de elección1. Los lactantes con evidencia de enfermedad del SNC deben recibir tratamiento antiviral (Calidad A, Fuerza 1). El tratamiento debe ser preferiblemente de 6 meses de duración (Calidad B, Fuerza 2).
2. Los niños sin hallazgos clínicos/de laboratorio consistentes con enfermedad por CMV no deberían recibir tratamiento porque no existe evidencia para apoyar el tratamiento en este grupo (Calidad D, Fuerza 1 [no tratar]).
3. Los lactantes con evidencia de enfermedad con riesgo de vida o enfermedad grave de un solo órgano o con compromiso multiorgánico deben recibir tratamiento. Aunque la evidencia es limitada, particularmente para enfermedades que amenazan la vida, el consenso fue que el tratamiento debe ser considerado en este grupo (Calidad B, Fuerza 1). No se alcanzó consenso con respecto a la duración del tratamiento en este grupo.
4. El valganciclovir oral es ahora la droga de elección. El ganciclovir intravenoso debería ser utilizado en bebés incapaces de tolerar la droga oral o cuando la absorción gastrointestinal es incierta (Calidad A, Fuerza 1).
La mayoría acordó que:
5. Los lactantes con enfermedad por CMVc "leve" (como se definió anteriormente) no deben recibir tratamiento. Ningún estudio ha abordado claramente el tratamiento en este grupo. Por lo tanto, la mayoría de los presentes en esta reunión no tratarían lactantes con 1 o 2 manifestaciones aisladas o transitorias, clínicamente insignificantes, de enfermedad (calidad C, fuerza 2).
6. Lactantes con enfermedad por CMVc "moderada" (como se definió anteriormente). La evidencia para tratar bebés con manifestaciones múltiples pero no severas de la enfermedad (incluyendo ictericia, hepatoesplenomegalia sin enzimas hepáticas significativamente elevadas, PEG) es limitada. Por lo tanto, se recomienda que estas situaciones sean discutidas caso por caso con un médico con experiencia en el manejo de bebés con CMVc (como un infectólogo pediátrico) (Calidad B, Fuerza 2)
7. Tratamiento de la HNS aislada: La mayoría en esta reunión incluiría a la HNS al nacer en sus indicaciones de tratamiento porque esto estaba en los criterios de inclusión para el tratamiento en ECAs previos. Además, el principal beneficio del tratamiento es preservar la audición más que mejorar la audición una vez que el daño existe, con buenos resultados informados en estudios observacionales (con posible sesgo).7,41,47 No hubo, sin embargo, consenso, y se reconoce que ningún ECA ha abordado específicamente el efecto del tratamiento dirigido en este grupo de bebés que usualmente son identificados a través de programas de detección auditiva para recién nacidos (Grado C, Fuerza 1).
8. Dosis y formulación del fármaco: Aunque el valganciclovir oral es ahora el tratamiento de primera línea en la mayoría de los casos, es actualmente desconocido si el valganciclovir llega a las áreas objetivo tan eficazmente como el ganciclovir o, de hecho, donde el medicamento debe ser dirigido (p. ej., SNC u oído interno) porque ningún estudio comparó directamente los 2 medicamentos. En aquellos con enfermedad severa, particularmente si la absorción es incierta, el ganciclovir intravenoso es, por lo tanto, preferido por algunos en las primeras etapas de tratamiento hasta que la terapia oral pueda ser tolerada confiablemente (Calidad C, Fuerza 1).
9. Duración del tratamiento en casos sin compromiso del SNC: En aquellos bebés en quienes se toma la decisión de dar tratamiento antiviral, la mayoría trataría por 6 meses. Sin embargo, no hubo consenso en este punto a la luz del modesto beneficio que se muestra para cursos de tratamiento más largos en el único ECA (Calidad B, Fuerza 2).
10. Tratamiento de lactantes mayores de 28 días: El tratamiento de niños mayores no ha sido abordado en ningún ECA, aunque es reconocido que el límite de 28 días tampoco está basado en la evidencia. Series de casos retrospectivas de pequeños números de bebés tratados fuera del período de recién nacido han reportado buenos resultados.48,49Los niños con HNS detectada después de la prueba de audición neonatal a menudo no tienen un diagnóstico de CMVc confirmado hasta estar fuera de la "Ventana de evidencia" de 1 mes para el tratamiento. No se llegó a un consenso sobre cuán tarde podría ser aceptable comenzar el tratamiento en este escenario, o ante la eventualidad del deterioro de la audición. Dos ECAs están actualmente evaluando el uso del tratamiento en niños mayores con CMVc e HNS (clinicaltrials.gov NCT01649869 y NCT02606266), lo que puede aclarar este debate. (Evidencia para tratar fuera del período de recién nacido, Calidad D, Fuerza 2.)
| EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL |
La neutropenia significativa es frecuentemente observada durante el tratamiento antiviral en lactantes. Esto se informa con menos frecuencia con valganciclovir que con ganciclovir (21% comparado con 65%).7,41,44,50 La neutropenia generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento, sin aumento de la toxicidad observada después de 6 semanas en aquellos aleatorizados para recibir tratamiento de 6 meses en comparación con placebo en el único ECA evaluando esto.41
La administración oral de valganciclovir también elimina la carga de hospitalización y el riesgo de infecciones nosocomiales y complicaciones de la vía central observadas durante el tratamiento con ganciclovir. Se reportó hepatotoxicidad en hasta el 30% de los tratados con ganciclovir y trombocitopenia en una proporción similar.51 En el estudio más reciente de tratamiento con valganciclovir, se observó función hepática alterada, pero esto no fue clínicamente ni estadísticamente significativo cuando se comparó con placebo. En todos los estudios, los parámetros hematológicos y bioquímicos anormales se resolvieron después de la discontinuación de la droga.
Los efectos secundarios a largo plazo no han sido evaluados en recién nacidos tratados con ganciclovir o valganciclovir. Los estudios en animales plantean un riesgo teórico de gonadotoxicidad y carcinogenicidad.52,53 Aunque esto no ha sido observado en humanos hasta la fecha, los padres deberían recibir asesoramiento sobre estos riesgos potenciales, particularmente cuando se considera el tratamiento en aquellos grupos en los que el beneficio no ha sido claramente demostrado. No se han documentado efectos adversos a largo plazo en una pequeña cohorte de bebés tratados en los primeros estudios neonatales y con seguimiento hasta la pubertad (NCT00031421, datos no publicados).
| MONITOREO DE LOS LACTANTES DURANTE EL TRATAMIENTO |
El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:
1. Donde se administra el tratamiento, los bebés deben tener una medición de peso regular y vigilancia de seguridad para permitir el ajuste de la dosis de la medicación. (Calidad A, Fuerza 1)
2. Donde se administra el tratamiento, los padres deben ser totalmente aconsejados acerca de los posibles y conocidos efectos secundarios del tratamiento con los antivirales actuales. (Calidad A, Fuerza 1 para los efectos secundarios a corto plazo; para efectos a largo plazo, no hay estudios publicados)
3. Aunque existen riesgos teóricos de toxicidad con el tratamiento a largo plazo, no se han seguido cohortes grandes que permitan que esto sea completamente evaluado en humanos tratados durante los primeros años de vida. Donde sea posible, los niños que van a recibir tratamiento antiviral deberían, por lo tanto, ser ingresados en un registro para participar de la farmacovigilancia en curso.
Solo una minoría estuvo de acuerdo en que:
1. Monitoreo de la carga viral: Algunos centros informan el control de la carga viral para ayudar a tomar decisiones con respecto a la dosificación adecuada del fármaco y a la detección de resistencia potencial a los medicamentos; sin embargo, la mayoría de los expertos en esta reunión no realizan esto rutinariamente. La duración del tratamiento no se ve alterada por ningún parámetro viral, y el rebote del virus después de la interrupción del tratamiento está bien documentado sin ninguna asociación demostrable con los resultados a largo plazo (Calidad D, Fuerza 2). Si se verifica la carga viral luego de discontinuar el medicamento, se sugiere que los padres estén advertidos de la probabilidad de que el virus sea detectable y que esto es de significado desconocido.
| SEGUIMIENTO |
La detección temprana de la HNS durante este período también es más probable que mejore los resultados a largo plazo.55 Sin embargo, el monitoreo debe continuar en la primera infancia, porque el deterioro de la audición continúa a través de la vida temprana55(calidad B, fuerza 1).
El seguimiento del desarrollo neurológico es sugerido hasta 1 y 2 años de edad idealmente con evaluación formal del neurodesarrollo. Sin embargo, esto no se realiza de manera rutinaria en todos los centros, y no hay beneficio basado en la evidencia en este grupo particular, aunque se coincide en que la detección temprana de deficiencias funcionales generalmente es beneficiosa.
Se recomienda seguimiento oftalmológico anualmente al menos hasta que los niños puedan hablar en aquellos con enfermedad clínicamente detectable al nacer, pero no en los que no, porque se ha observado deterioro en la visión en este grupo (Calidad C, Fuerza 1).6
Las familias deberían recibir información sobre grupos de apoyo locales/nacionales donde estos existan. Donde los grupos de CMVc para padres no son de fácil acceso, los padres de niños con pérdida de audición puede encontrar apoyo en grupos para aquellos con discapacidad auditiva.
| RECOMENDACIONES PARA FUTURAS INVESTIGACIONES PEDIÁTRICAS |
2. Estudios clínicos de terapias prenatales para disminuir la transmisión de la infección y la enfermedad por CMVc una vez que se establece la infección.
3. Las publicaciones relacionadas con CMVc deberían dejar en claro cómo los pacientes incluidos fueron identificados (es decir, bebés que presentan "síntomas" detectados clínicamente vs. bebés "cribados" identificados a través de vías de detección prenatal o posnatal existentes que incluyen programas de detección auditiva), o después de la investigación adicional de anormalidades, como la trombocitopenia, halladas incidentalmente cuando se realiza un muestreo de sangre para otras indicaciones.
4. Desarrollo de modelos de predicción clínica para categorizar mejor la gravedad de la enfermedad (SNC vs. no SNC y bebés con hallazgos únicos vs. múltiples de la enfermedad) y sus resultados asociados para ayudar a la consejería de padres.
5. Estudios de neuroimágenes, particularmente RM, y valor agregado con respecto a la predicción de alteraciones a largo plazo en particular en aquellos sin enfermedad clínicamente detectable al nacimiento a través de estudios que involucren cohortes de CMVc no seleccionadas.
6. Ensayos clínicos de duraciones de tratamiento alternativas y nuevas terapias contra el CMV cuando estén disponibles.
7. Biomarcadores. Parece poco probable que una duración predefinida del tratamiento sea similarmente beneficiosa en bebés con variables manifestaciones clínicas de la enfermedad y probablemente carga viral y función inmune del huésped también variables. El desarrollo de biomarcadores virológicos y del huésped para los resultados a largo plazo mejoraría en gran medida el diseño de futuros ECAs y permitiría un mejor asesoramiento y una asignación de recursos más precisa.
8. Todos los niños que reciben tratamiento deben ser incorporados en un registro para permitir la farmacovigilancia a largo plazo de los efectos de la medicación antiviral.
9. Identificación de los factores de riesgo para la transmisión materna del virus, particularmente, en aquellas madres con exposición previa conocida a CMV (CMV IgG seropositiva).
| CONCLUSIONES |
Las publicaciones recientes han demostrado una potencial costo-efectividad del cribado al nacimiento para CMVc, aunque estos cálculos están limitados por las cuestiones planteadas en este artículo con respecto a la verdadera cuantificación de los beneficios del tratamiento y la duración del tratamiento acordada en cierto grupos de pacientes.56,57
Será un desafío abordar muchas de las preguntas de investigación planteadas a través de los ECAs, dados los recursos significativos y las dificultades potenciales en el reclutamiento y en el seguimiento a largo plazo necesarios en tales estudios cuando el tratamiento anecdóticamente se está ofreciendo más libremente. La recopilación de datos precisos sobre las manifestaciones de la enfermedad y los resultados del tratamiento en diferentes grupos de pacientes junto con los datos demográficos maternos pueden, sin embargo, informar sobre estrategias de tratamiento como se mostró anteriormente de manera muy efectiva para el manejo de virus de inmunodeficiencia humanos pediátricos.
Esto requiere un enfoque unificado para las pruebas iniciales de diagnóstico, las definiciones de la sintomatología y el seguimiento que actualmente está siendo abordado por una red de clínicos con un interés en esta área a través de iniciativas nacionales y europeas como la Red Europea Pediátrica para el Tratamiento del SIDA - Enfermedades infecciosas, la Iniciativa Europea para el CMV Congénito, la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas y la Sociedad Europea de Virología Clínica.
También se debe reiterar que este artículo se centra en los aspectos postnatales del diagnóstico y el tratamiento. Hay una necesidad simultánea y asociada de trabajo junto con obstetras y especialistas en medicina fetal para abordar incertidumbres similares en aspectos del cuidado antenatal. Se espera que a través de tales colaboraciones, se hará un progreso en la disminución de la infección y de la enfermedad en fetos, recién nacidos y subsecuentemente niños mayores con CMVc.
(Ver Tablas más abajo)
| Comentario: |
| Tabla 1. Posibles signos y síntomas en niños con CMV congénito |
| Signos/síntomas clínicamente detectables Examen físico
Resultados de laboratorio
|
ALT indica alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; DE, desvíos estándar.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
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