Los feocromocitomas y los paragangliomas tiene un fuerte componente hereditario. La mitad de los genes cuyas alteraciones confieren susceptibilidad hereditaria a desarrollar estos tumores neuroendocrinos codifican enzimas involucradas en el ciclo de Krebs, una ruta metabólica que forma parte de la respiración celular. Un estudio presentado por el Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en la revista Clinical Cancer Research identifica nuevos genes relacionados con este ciclo que están implicados en el desarrollo de estos tumores.
Aproximadamente, un 40 por ciento de los pacientes aquejados de feocromocitomas o paragangliomas -considerados la misma enfermedad pero con distinta localización- porta una alteración germinal en alguno de los genes de susceptibilidad relacionados con ellas. Este hecho les confiere el dudoso honor de ser los tumores con mayor componente hereditario conocido hasta la fecha.
Las mutaciones en MDH2, así como en otros genes implicados en esta ruta metabólica, causan una acumulación de oncometabolitos que inhiben la actividad de varias enzimas implicadas en la desmetilación del ADN, lo que provoca la hipermetilación de ciertas regiones del ADN -islas CpG- y, en última instancia, la alteración de la expresión génica.
Los autores demuestran que la presencia de una mutación germinal en el gen GOT2, encontrada en un paciente con 9 tumores y metastasis, da lugar a una mayor actividad de la enzima que codifica. Además, describen mutaciones extremadamente raras en dos pacientes: una epimutación en el gen SDHC y otra en el IDH1. Finalmente, mediante un estudio de extensión centrado en más de 60 pacientes con estos tumores neuroendocrinos, se identificó un nuevo gen de susceptibilidad, IDH3B, relacionado con el desarrollo de paragangliomas.
"Identificar mutaciones en los genes del ciclo de Krebs es especialmente importante puesto que los pacientes portadores tienen una mayor probabilidad de desarrollar metástasis", explica Alberto Cascón, del Grupo de Cáncer Genético Hereditario y líder del estudio. "El ciclo de Krebs podría ser el talón de Aquiles de estos tumores hacia el que dirigir futuras terapias", añade Mercedes Robledo, jefa del citado grupo y miembro del equipo que ha llevado a cabo la investigación.
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