Identificada una nueva conformación del receptor humano de andrógenos, diana clave para tratar el cáncer de próstata

El equipo de investigadores del IBUB y del IIB-Sant Pau ya ha empezado a trabajar en el diseño de una nueva generación de fármacos para el tratamiento personalizado de la patología

El Médico Interactivo | 06 - Febrero - 2017 13:30 h.

Un trabajo internacional liderado por investigadores del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB-Sant Pau) muestra por primera vez la estructura tridimensional dimérica del dominio de unión a las hormonas androgénicas del receptor humano de andrógenos, una conformación que se les ha escapado a los investigadores durante décadas. Esta nueva estructura del receptor nuclear permite explicar más de 40 mutaciones identificadas en pacientes de cáncer de próstata, así como mutaciones asociadas a trastornos del desarrollo conocidos como síndrome de insensibilidad a los andrógenos.

El trabajo está codirigido por la investigadora del IBUB y profesora Serra Húnter, Eva Estébanez, junto con el investigador del IIB-Sant Pau, Pablo Fuentes, miembros del Grupo de Investigación Consolidado Bases Estructurales de Procesos Fisiopatológicos Fundamentales y de la Red Temática de Receptores Nucleares en Cáncer, Metabolismo e Inflamación, del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad.

El receptor humano de andrógenos es una proteína clave en el desarrollo y funcionamiento normal de la próstata en respuesta a hormonas masculinas como la testosterona. La actividad desregulada del receptor está relacionada directamente con los procesos de carcinogénesis de la glándula prostática. Por ello, “la resolución de su estructura tridimensional es un paso esencial para diagnosticar y pronosticar el cáncer de próstata, así como para monitorizar la resistencia a los medicamentos de los pacientes afectados por esta enfermedad”, apunta Eva Estébanez.

El receptor androgénico ha sido y sigue siendo la diana central de la lucha contra el cáncer de próstata. La identificación de su conformación tridimensional homodimérica sugiere nuevas estrategias terapéuticas. “De hecho, ya hemos empezado a explorar el diseño de una nueva generación de fármacos en colaboración con empresas farmacéuticas internacionales para dar
un paso más hacia una medicina de precisión del cáncer de próstata», explica Estébanez.

El trabajo, publicado en ‘Nature Communications’, permite comprender las bases moleculares de mutaciones detectadas en individuos que padecen cáncer de próstata, y también en los que padecen el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA), una enfermedad causada por mutaciones en el cromosoma X que provocan resistencia a las hormonas masculinas.

Actualmente, el cáncer de próstata es el tumor maligno más común en los hombres de los países industrializados. Las dificultades principales para tratar esta patología son, por un lado, la elevada heterogeneidad clínica, y por otro, la rápida aparición de resistencia a los fármacos utilizados. Hasta ahora, los tratamientos se han centrado en compuestos conocidos como antiandrógenos, que actúan sobre el receptor androgénico e impiden la acción de las hormonas sexuales masculinas.

Mayor complejidad de funcionamiento

La estructura tridimensional presentada en este trabajo sugiere importantes vías de comunicación alostéricas entre las distintas áreas funcionales del dominio de unión a los andrógenos -es decir, entre elementos de la proteína que no están en contacto físico directo-, y que son clave en el funcionamiento normal y patológico del receptor nuclear. “Estas
interconexiones identificadas en la forma dimérica de la proteína sugieren una complejidad de funcionamiento mucho mayor de lo que se sospechaba hasta ahora, y tienen un impacto directo en el diseño de fármacos que puedan eliminar los efectos secundarios que provocan los que se utilizan actualmente”, afirma Fuentes Prior.

Los investigadores no sólo muestran por primera vez y en alta resolución (2,15 ángstroms) la estructura dimérica del dominio de unión a hormonas del receptor de andrógenos humano, sino que también demuestran que esta conformación es esencial para la actividad biológica de este importante receptor nuclear. “Los nuevos fármacos que se desarrollen a partir de este descubrimiento -añade Fuentes Prior-, en lugar de competir con la unión de las hormonas naturales, como lo hacen los antiandrógenos actuales, bloquearán los procesos fisiopatológicos que se derivan de la unión de estas hormonas”, concluye el investigador.

En la investigación, que firma Marta Nadal del IBUB como primera autora, también han participado Marta Taulés, investigadora de los Centros Científicos y Tecnológicos de la UB, y el equipo de Marta Vilaseca, investigadora del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona, ambos centros ubicados en el Parque Científico de Barcelona, e investigadores del equipo del profesor Frank Claessens (Universidad Católica de Lovaina, Bélgica), Adriaan Houtsmuller y Martin van Royen (Universidad Erasmo de Rotterdam, Holanda).