lunes, 16 de enero de 2017

Pared bacteriana, un talón de Aquiles para contratacar la resistencia a antibióticos - DiarioMedico.com

Pared bacteriana, un talón de Aquiles para contratacar la resistencia a antibióticos - DiarioMedico.com



Pared bacteriana, un talón de Aquiles para contratacar la resistencia a antibióticos

Entender la remodelación del exoesqueleto de las bacterias abre la puerta a nuevas terapias. Nuevos antimicrobianos se combinan con los ‘clásicos' para recuperar su eficacia.
Sonia Moreno. Madrid | soniamb@diariomedico.com   |  16/01/2017 00:00
 
 

Juan A. Hermoso
Juan A. Hermoso, profesor de Investigación en el Instituto Rocasolano, del CSIC, en Madrid. (Luis Camacho)
La lucha contra las bacterias multirresistentes exige estrategias diferentes y sinérgicas. No habrá "el" superantibiótico para las superbacterias. Sí, en cambio, diversas soluciones que llegarán del mejor conocimiento del enemigo, como instaba el estratega chino Sun Tzu en El Arte de la Guerra. A esa cita alude Juan A. Hermoso, profesor de Investigación del Instituto de Química-Física Rocasolano del CSIC, en Madrid, para explicar la esencia de su trabajo.
Su grupo de Biología Estructural en el Departamento de Cristalografía ha contribuido a conocer los mecanismos moleculares de las bacterias que explican la resistencia a los antibióticos y a desarrollar las tan esperadas soluciones. Sobre ello ha impartido un seminario en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid.
"En la superficie de la bacteria está la clave. Muchos procesos esenciales para la bacteria, como la división celular, la virulencia, la resistencia a los antibióticos, la interacción con otras bacterias y las que se establecen entre hospedador y patógeno están relacionados con el remodelado de la pared". El peptidoglicano, la mayor macromolécula del microorganismo, constituye un exoesqueleto en el que la bacteria tiene tanto su fortaleza como su principal talón de Aquiles, pues su supervivencia se ve comprometida ante una mínima grieta o fallo en uno de los procesos esenciales.
  • Caracterizar la estructura tridimensional de proteínas de bacterias mediante cristalografía de rayos X está facilitando el desarrollo de nuevos antibióticos
Identificando grietas
Una de esas brechas la encontraron en Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). "Nos preguntamos qué tendría de especial la proteína del remodelado de la pared PBP2a con respecto a las que se encuentran en otras bacterias; al estudiarla con el antibiótico ceftarolina, para el que MRSA no ofrece resistencia, comprobamos que se debía a la existencia de un sitio alostérico". Esta especie de interruptor abre desde una gran distancia el lugar donde está la diana del antibiótico. El hallazgo, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, ha planteado un nuevo tipo de mecanismo farmacológico dirigido directamente al sitio alostérico. De hecho, en colaboración con científicos de la Universidad de Notre Dame, en Indiana, el grupo de Hermoso ha desarrollado las quinazonilonas, que se unen al sitio alostérico frente a MRSA. Y acaban de descubrir que los antibióticos betalactámicos convencionales se dirigen también al sitio alostérico, aunque no sean capaces de activar el interruptor. Estos y otros resultados han dado lugar a una serie de artículos en Journal of the American Chemical Society. El siguiente paso es estudiar posibles sinergias de antibióticos. "Así, se podrían recuperar antimicrobianos, en principio obsoletos, para tratar infecciones de patógenos resistentes". De momento, trabajan en la cooperación entre betalactámicos y quinazonilonas.
En Pseudomonas aeruginosa, otra bacteria resistente a varias familias antibióticas, "estudiamos el sistema de reciclaje del péptidoglicano. Las bacterias gramnegativas lo reciclan constantemente, con la participación de varias proteínas y enzimas, como las transglicosilasas líticas. En P. aeruginosa, esas enzimas están implicadas en el sistema de resistencia al antibiótico, en coordinación con el regulador AmpR, responsable de generar la enzima betalactamasa que a su vez alcanza la pared y bloquea la acción del betalactámico", detalla Hermoso. Su grupo ha acometido el estudio de la biología estructural de todo ese sistema de P. aeruginosa; "al completo", recalca. "Hemos publicado las estructuras de algunas de esas enzimas y estamos descubriendo sistemas de regulación fascinantes". De hecho, Journal of the American Chemical Society ya ha aceptado su estudio sobre la estructura del dominio sensor de AmpR, "donde hemos visto exactamente cuál es la naturaleza del péptido que dispara la producción de betalactamasa, lo que podría servir para bloquear la resistencia a antibióticos".
‘Enzibióticos'
Hermoso no ha abandonado una de sus primeras líneas de investigación, sobre los enzibióticos, si bien admite dificultades para conseguir recursos. Su grupo fue el primero en determinar la estructura tridimensional del enzibiótico Cpl1, una endolisina del bacteriófago Cp-1. La idea de usar enzimas líticas de bacteriófagos para destruir bacterias ya se plasma en estudios clínicos en Estados Unidos, para la bacteriemia por S. aureus y las infecciones por P. aeruginosa en fibrosis quística y por C. difficile. "No podemos ser restrictivos: necesitamos diferentes alternativas y por ello, también estudiamos procesos esenciales como la división celular que podrían desvelar nuevas dianas farmacológicas".

Muestras que viajan al sincrotrón

Físico teórico de formación, los derroteros de la ciencia llevaron a Juan A. Hermoso a la biología estructural. Recurre a la cristalografía de rayos X con viajes periódicos a los sincrotrones europeos. Comenta que la próxima generación, los láseres de electrones libres, con una intensidad millones de veces mayor, ofrecerá una visión en tiempo real de las reacciones químicas moleculares. Con todo, ese trajín de llevar y traer (por servicio de envío urgente) las muestras cristalizadas para analizarlas en el sincrotrón no le desvía de su objetivo: "Conocer la estructura no es un fin, sino el medio para entender el proceso biológico, en colaboración con diversas disciplinas".

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