lunes, 30 de noviembre de 2009

El cánnabis triplica el riesgo de esquizofrenia - DiarioMedico.com

X Reunión Anual de la SEIC

Diariomedico.com
ESPAÑA
AÚN HAY DIANAS QUE NECESITAN SER CONTRASTADAS
El cánnabis triplica el riesgo de esquizofrenia
Benedicto Crespo Facorro, psiquiatra del Hospital Marqués de Valdecilla, en Santander, ha explicado en la X Reunión Anual de la SEIC que el consumo de cánnabis triplica el riesgo de desarrollar esquizofrenia.


Santiago Rego. Santander - Lunes, 30 de Noviembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

El consumo de cánnabis triplica el riesgo de desarrollar esquizofrenia, y los jóvenes que consumen esta sustancia presentan alteraciones cerebrales muy similares a las halladas en aquellos individuos con riesgo de padecer una enfermedad degenerativa neurológica, según ha destacado Benedicto Crespo Facorro, psiquiatra del Hospital Marqués de Valdecilla, en Santander, y responsable de la Unidad de Neuroimagen del centro, que ha participado en la mesa Cánnabis y trastornos psiquiátricos: del laboratorio a la clínica, en la X Reunión Anual de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoies (SEIC), celebrada en Santander.

El profesor ha advertido de que las modernas técnicas de neuroimagen no diagnostican los cuadros de esquizofrenia, aunque muestran datos significativos para lograr tratamientos eficaces y comprender mejor la enfermedad.El psiquiatra se ha referido al Estudio de Primeros Episodios Psicóticos en Cantabria, que desarrolla el Hospital Valdecilla, del que ha aportado datos elocuentes: el 55 por ciento de los pacientes no consumen cánnabis, pero sí lo hacen de forma semanal el 40 por ciento, en tanto que un 5 por ciento lo fuma de manera esporádica.

El 40 por ciento de los pacientes con episodios psicóticos consumen cánnabis de forma semanal y un 5 por ciento lo fuma de manera esporádica
El consumo es más frecuente en hombres. Además, la edad de inicio del consumo de cánnabis es un factor "determinante" en la edad de debut de la psicosis, que en el caso de los consumidores de cánnabis es de 23,33 años de edad media, frente a los 29,11 de los no consumidores.

"Está demostrado que el consumo de cánnabis es una variable relacionada con factores de respuesta al tratamiento, observándose una peor respuesta en consumidores, tanto en síntomas positivos como negativos, y en funcionamiento social".

Dada la alta prevalencia del consumo de esta droga entre los jóvenes y su posible relación con la psicosis, el reto pasa por dejar claro cuál es la magnitud del problema, ya que hay estudios que revelan que un 10 por ciento de los casos de esquizofrenia podrían ser evitados.

"La resonancia magnética no permite diagnosticar la esquizofrenia, pero ayuda a interpretar las alteraciones de la estructura cerebral, y aunque puede ser controlada con tratamiento farmacológico, lo cierto es que ya nos ha permitido relacionar el consumo de cánnabis como factor de riesgo en el desarrollo de este cuadro. Faltan estudios más amplios para establecer la relación entre consumo y recaídas".

Por su parte, Ángel Pazos, catedrático de Fisiología y Farmacología de la Universidad de Cantabria, ha asegurado en la reunión que la amplia variedad de acciones biológicas asociadas al sistema cannabinoide ha abierto la posibilidad de desarrollar compuestos farmacológicamente activos sobre sus receptores, y mecanismos de regulación de sus niveles que puedan ser útiles en el tratamiento de diversas patologías.

ALIVIO EN HUNTINGTON
El presidente de la SEIC, Javier Fernández-Ruiz, del Departamento de Bioquímica y Biología Celular III de la Universidad Complutense, se ha referido al potencial de los cannabinoides en el tratamiento de la enfermedad de Huntington (EH). Hay estudios que dejan claro el potencial de ciertos agonistas cannabinoides para proteger a las neuronas estriales de la muerte provocada por diferentes tipos de estímulos citotóxicos operativos en EH. Gracias a este potencial, los cannabinoides serían capaces de frenar o retrasar la progresión de esta enfermedad, pero ello no permitiría la reparación del tejido dañado "en el caso de que el tratamiento se iniciase después de que la degeneración estriatal hubiese ya comenzado".

Elastografía junto a ecografía afina el diagnóstico en mama


Diariomedico.com
ESPAÑA
SE DIFERENCIAN MEJOR LOS CASOS DE CÁNCER DE LAS LESIONES BENIGNAS
Elastografía junto a ecografía afina el diagnóstico en mama
Sumar una elastografía a la ecografía es eficaz en el diagnóstico de cáncer de mama. Según un estudio presentado en la Reunión Anual de la Sociedad Radiológica de Norteamérica, celebrado en Chicago, disminuye el número de biopsias y diferencia entre lesión maligna y benigna.


DM - Martes, 1 de Diciembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

La elastografía es una herramienta efectiva que, cuando se suma al ultrasonido, ayuda a diferenciar entre cáncer de mama y alteraciones benignas. Esta es la conclusión de un trabajo llevado a cabo por un equipo estadounidense y presentado en la Reunión Anual de la Sociedad Radiológica de Norteamérica (RSNA).

Cuando una mamografía ofrece datos que no están del todo claros, normalmente se acude a la ecografía para obtener información adicional. Pero esta herramienta puede derivar en un mayor número de biopsias debido a su poca especificidad y a su incapacidad para distinguir entre lesiones malignas y benignas. De hecho, cerca del 80 por ciento de las lesiones mamarias a las que se realiza biopsia terminan con resultados benignos.

Stamatia V. Destounis, radiólogo en el Centro Elizabeth Wende, en Rochester, Estados Unidos, y coordinador del trabajo, cree que no es complicado eliminar las biopsias en unas circunstancias en las que la mayoría de casos no resultan malignos.

Como parte del estudio, 179 pacientes se sometieron a ecografías y elastografías en la mama. De los 184 elastogramas obtenidos, se realizaron biopsias en todas las lesiones sólidas; de las 134 biopsias, 56 revelaron la existencia del cáncer.

Cuantificar el tamaño
La elastografía demostró una identificación correcta del 98 por ciento de lesiones en las que la biopsia mostraba señales de malignidad, y en el 82 por ciento de los casos en los que la lesión resultó benigna. Además, esta herramienta se mostró más eficaz que la ecografía en la cuantificación del tamaño de las lesiones. Destounis explica esta diferencias: "El ultrasonido puede infraestimar el tamaño real porque sólo contempla la masa actual, y no los cambios que pueden producirse a su alrededor.

"En la reunión también se han presentado datos del Hospital Charing Cross, de Londres, que confirman que la adición de la elastografía a la ecografía diminuye el número de biopsias que se deben realizar.

La selección de pacientes candidatos a artroplastia debe ser muy precisa   - DiarioMedico.com

Manel Ribas (1 de 2)
Manel Ribas, del Instituto Universitario Dexeus, de Barcelona. (Covadonga Díaz)

Diariomedico.com
ESPAÑA
SU PRINCIPAL VENTAJA ES QUE TIENE UNA MENOR AGRESIVIDAD
La selección de pacientes candidatos a artroplastia debe ser muy precisa
La mesa de redonda titulada Artroplastias de superficie de cadera: ¿pasado o futuro?, celebrada dentro de los Encuentros en Asturias en Cirugía Ortopédica, en Oviedo, ha sido el lugar donde se han debatido las ventajas e inconvenientes de las artroplastias de superficie de cadera. Una cosa está clara: la selección de candidatos debe ser muy precisa.


Covadonga Díaz. Oviedo - Martes, 1 de Diciembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

La cirugía ortopédica acumula una experiencia en todo el mundo en lo que a realización de artroplastias de superficie de cadera se refiere que permite efectuar un balance adecuado. Su utilización suscita consenso en algunos aspectos y controversia en otros. Mientas que algunos hospitales han renunciado a esta técnica, otros especialistas la prefieren sobre otras. Su principal ventaja frente a las prótesis clásicas es la menor agresividad. Lo que está claro es que la dificultad para el cirujano con esta técnica es notablemente mayor y que la selección de pacientes candidatos debe ser muy precisa.

Una mesa redonda celebrada en Oviedo en el marco de los Encuentros en Asturias en Cirugía Ortopédica, organizados por Daniel Hernández Vaquero, jefe del Servicio de Traumatología del Hospital San Agustín, en Avilés, y profesor de la Universidad de Oviedo, ha servido para explicar los argumentos de las corrientes que defienden una y otra posición. En ella han participado, entre otros, Manel Ribas, jefe de la Unidad de Cadera del Departamento de Cirugía Ortopédica y Traumatología Clínica del Instituto Universitario Dexeus, de Barcelona, y firme defensor de las prótesis de superficie de cadera, y Enrique Gil Garay, jefe de Sección de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital La Paz, de Madrid, quien no cree que la técnica tenga indicaciones y defiende otras alternativas.

Ribas acumula una experiencia de más de 700 artroplastias de superficie de cadera "y sólo en cuatro casos he tenido que recurrir después a la prótesis convencional". Las ventajas para este especialista son que "podemos actuar sobre la artrosis de pacientes jóvenes proporcionándoles una calidad de vida aceptable; de otro modo tendrían que esperar a un implante tradicional o prótesis total". Ribas ha insistido en que "la prótesis total es de amputación, mientras que ésta es de superficie porque sólo cambiamos la superficie articular dando mejor contorno a la cabeza femoral sobre el acetábulo".

Otra de las ventajas, según este especialista, es que el riesgo de luxación se acerca a cero, mientras que con las convencionales es del 2 por ciento. "Algunas revistas científicas sobre medicina deportiva incluso han publicado artículos que demuestran que pacientes con prótesis de superficie son más activos e incluso se involucran en actividades que exigen algo de impacto".

Respecto a las indicaciones de la prótesis de superficie, Ribas citó adultos jóvenes, varones de menos de 65 años, y mujeres de menos de 55, con tomodensitometría normal. Las contraindicaciones son insuficiencia renal, osteoporosis, tumores y pacientes con deformidades extremas.

En el lado opuesto se ha situado Enrique Gil Garay, precisando inicialmente que su servicio no recibe en general el tipo de pacientes que requiere este tipo de técnica. "Se trata de una alternativa técnicamente muy exigente, con una curva de aprendizaje muy larga, sobre la que se me plantea un problema casi de tipo moral, en el sentido de que si sé que unas prótesis funcionan bien resulta frustrante colocar otras que sé que en algunos casos van a ir mal. Corremos el riesgo de llevar a pacientes jóvenes por un camino que puede no dar los resultados que buscamos, al menos, al principio".

La vía de abordaje en las intervenciones quirúrgicas sobre la cadera no influye en los resultados obtenidos

Una cuestión que suscita consenso entre los cirujanos es que la vía de abordaje en intervenciones sobre la cadera no influye en los resultados y que el especialista puede y debe utilizar el acceso al que esté más acostumbrado. Con respecto a las prótesis de superficie es importante que el abordaje permita una exposición óptima del cuello femoral en su totalidad. Enrique Moro, del Servicio de Traumatología y Cirugía Ortopédica del Hospital Clínico San Carlos, de Madrid, ha ofrecido una ponencia sobre trucos y vías de acceso en la que se ha referido a la importancia de la colocación de los componentes en la orientación correcta, sobre todo del componente femoral. Otro de los aspectos sobre los que ha llamado la atención es la necesidad de tener en cuenta que la aplicación de la aguja guía tiene poco margen de error.

La planificación preoperatoria es inexcusable en la colocación de las prótesis de superficie, con una exhaustiva medición previa y observación precisa "para ajustarse a los detalles técnicos de cada instrumental de modelo de prótesis". En la misma línea, Daniel Hernández Vaquero, del Hospital San Agustín, en Avilés, ha señalado que se trata de una técnica "muy cuidadosa que requiere una buena preparación del hueso".

Enrique Gil Garay (2 de 2)
Enrique Gil Garay, del Hospital La Paz, de Madrid. (Covadonga Díaz)

Diariomedico.com
ESPAÑA
ES DETERMINANTE
El componente acetabular tiene tanta importancia como el femoral
La experiencia acumulada en el Hospital Clínico de Barcelona desde el año 2003 incluye una serie, si no muy amplia de pacientes, sí con un periodo de evolución que permite sacar conclusiones y revisar los pros y contras de las prótesis de superficie a través de su aprendizaje.


Redacción - Martes, 1 de Diciembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

Uno de los aspectos sobre los que Xavier Gallart, de dicho centro, ha querido llamar la atención es la necesidad de dar más importancia de la que actualmente recibe al componente acetabular.

Desde su experiencia, este componente determina que "la prótesis vaya bien o mal, por lo que no debe ser descuidado, y eso no siempre se tiene en cuenta", ha explicado Gallart, y ha añadido que "nos centramos mucho en el componente acetabular y en ocasiones es una deficiente colocación del acetábulo la causa por la que fracasa el implante".

Este especialista ha señalado que "la orientación del componente, es decir, el ángulo, es fundamental".

El balance que realiza Gallart respecto a las prótesis de superficie es que, "tras el boom inicial, seguramente ahora su utilización va a ir en descenso, sobre todo porque es una opción muy técnico-dependiente y porque los pacientes deben estar muy bien seleccionados. Si el cirujano no tiene una notable pericia en la técnica y la indicación no está muy bien establecida, fracasará".

El antibiótico azitromicina no previene los abortos prematuros


Diariomedico.com
ESPAÑA
INFECCIOSAS
El antibiótico azitromicina no previene los abortos prematuros
El antibiótico azitromicina es eficaz en el tratamiento de infecciones como la sífilis, la clamidia y la Ureaplasma urealyticum (una infección bacteriana con un posible papel en el parto prematuro).


Redacción - Martes, 1 de Diciembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

Recientes estudios habían mostrado que el fármaco sería útil en la reducción del riesgo de aborto espontáneo tras la amniocentesis. Sin embargo, un trabajo realizado por un grupo de investigadores de la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool, en Reino Unido, coordinados por Nynke van den Broek, y que se publica hoy en Plos Medicine, ha mostrado que la azitromicina no previene los partos prematuros.

Los investigadores de este estudio reclutaron a 2.000 mujeres embaradas procedentes de Malawi, en el sureste de África, y trataron a la mitad con este antibiótico oral y a la otra mitad con placebo.

Así, han observado que la azitromicina es eficaz en la prevención de infecciones, pero un elevado número de embarazadas experimentaron partos prematuros.

Otros factores
Esta conclusión sugiere que la infección podría no ser la causa primaria del nacimiento de pretérminos y que deberían investigarse otros tratamientos y otros factores de riesgo.

Actualmente, la Universidad de Liverpool está trabajando en la construcción de un Centro para Mejorar los Nacimientos.

La técnica Notes permite extirpar un cáncer de recto a través del ano - DiarioMedico.com

Anastomosis del colon

Diariomedico.com
ESPAÑA
A CARGO DE CIRUJANOS DE BARCELONA Y DE BOSTON
La técnica Notes permite extirpar un cáncer de recto a través del ano
El sistema Notes sigue dando sorpresas: ayer, cirujanos del Hospital Clínico de Barcelona y del Hospital de Massachusetts de Boston informaron de que han realizado con éxito el primer caso mundial de extracción de un cáncer de recto a través del ano, apoyándose también en la técnica TEM. Consideran que este nuevo enfoque tiene grandes ventajas.


Redacción - Lunes, 30 de Noviembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.


Introducción instrumental (2 de 6)Introducción instrumental quirúrgico a través del ano. (DM)


La cirugía mínimamente invasiva Notes (Natural Orifice Transluminal Endoscopy Surgery), un innovador abordaje quirúrgico que permite operar a partir de orificios naturales del cuerpo, sigue avanzando: un equipo de cirujanos del Hospital Clínico de Barcelona y el Hospital General de Massachusetts- Universidad de Harvard, en Boston, Estados Unidos, acaba de informar de que ha realizado la primera extracción mundial de un cáncer de recto a través del ano.

La boca y la vagina han sido las vías más utilizadas para el Notes hasta el momento, pero en esta nueva técnica destaca la vía escogida: la transrectal (a través del ano), mucho menos explorada. La intervención se realizó el día 9 de noviembre, con el abordaje Notes y la técnica TEM (cirugía transanal-Transanal Endoscopic Microsurgery), y resultó exitosa, en buena parte gracias al trabajo conjunto del equipo de Cirugía Gastrointestinal del Clínico de Barcelona, que lidera Antonio María de Lacy, y un equipo de cirujanos del Boston, encabezados por Patricia Sylla.


(3 de 6) Localización del tumor que se extirpará. (DM)


Según ha informado el equipo catalán, ésta es la primera vez en el mundo que una intervención en el tratamiento de un cáncer de recto se realiza mediante una cirugía en la que la cavidad de salida del tumor es el propio ano.La paciente, una mujer de 76 años de edad diagnosticada de un tumor maligno en el recto, fue dada de alta el pasado 14 de noviembre (tan sólo cinco días después de la intervención), y se fue a casa sin ninguna complicación y con una recuperación postoperatoria excelente.

Durante la intervención todos los instrumentos quirúrgicos se introdujeron a través del ano para evitar incisiones abdominales dolorosas.Esta nueva técnica ha sido desarrollada para alcanzar mejores resultados que la cirugía laparoscópica, técnica mínimamente invasiva que garantiza numerosas ventajas: disminución de dolor, menor estancia hospitalaria y mejores resultados oncológicos.



(4 de 6) La línea punteada muestra la disección que se hace del recto. (DM)


La innovadora cirugía aplicada en este caso supone un paso más y permitirá en adelante operar con éxito un cáncer de recto sin dejar cicatrices, a diferencia de la laparoscopia, cuyas cicatrices se reducen a 4 ó 5 mínimas incisiones.

El equipo del Clínico barcelonés cree que utilizar la vía transanal presenta dos grandes ventajas: una, la posibilidad de utilizarla en ambos sexos (a diferencia de la vía transvaginal, que queda reducida a la mitad de la población); y la otra, la apertura y cierre del colon o recto con visión directa.



(5 de 6) Colocación del punto a nivel del recto durante la cirugía. (DM)



Esto se ha conseguido utilizando técnicas que se han desarrollado para el tratamiento local de lesiones en el recto (el TEM), consistentes en la realización de una endoscopia a través del recto, por donde se introduce un proctoscopio especial conectado a un sistema de insuflación de CO2 que dilata las paredes del recto. De esta forma se crea un espacio de trabajo que permite introducir los instrumentos para seccionar y disecar el recto afectado.


(6 de 6) Anatomía del recto previo a la intervención. (DM)

Un protocolo acuático reduce la inflamación en fibromialgia - DiarioMedico.com


MEJORA LAS CONCENTRACIONES NEUROENDOCRINAS
Diariomedico.com
ESPAÑA
Un protocolo acuático reduce la inflamación en fibromialgia
Un estudio realizado en mujeres con fibromialgia revela que aplicar un protocolo de ejercicio acuático por lo menos durante 4 meses produce cambios neuroendocrinos en los parámetros de noradrenalina y cortisol, ademas de reducir la inflación de la PCR y de la IL-9.


Pilar Laguna. Murcia - Lunes, 30 de Noviembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

Los desórdenes neuroinmunoendocrinos que caracterizan a la fibromialgia pueden combatirse, o al menos mejorar, con terapias de ejercicio acuático que intervienen en cambios sistémicos al mejorar el balance entre citocinas pro y antiinflamatorias. Hasta ahora se sabía que determinado ejercicio físico mejoraba las dolencias de la fibromialgia, que afecta especialmente a mujeres, y en cuya etiología, entre otros aspectos, parece subyacer un desorden inflamatorio. Se estima que en éste participan una serie de citocinas, pero hasta ahora no se había profundizado en investigaciones inmunofisiológicas y neuroendocrinas.

A partir de un estudio piloto del Departamento de Fisiología de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Extremadura, que se publica en Exercise Inmunology Review, se ha visto que el seguimiento de un protocolo de ejercicio acuático durante cuatro meses, en sesiones de una hora y tres veces por semana, produce una mejora en las concentraciones sistémicas de diferentes parámetros neuroendocrinos e inflamatorios en mujeres con fibromialgia. "Los cambios neuroendocrinos se reflejan en la noradrenalina y en el cortisol, mientras que ayudan a reducir la inflamación la proteína C reactiva (PCR) y un mejor balance entre citocinas pro y antiinflamatorias, sobre todo un descenso de interleucina-8", según Eduardo Ortega, director del Grupo de Inmunofisiología, Ejercicio, Estrés, Envejecimiento y Salud del centro. También se ha visto en programas de más larga duración -ocho meses, dos veces por semana- que se mejora la función de las células de la respuesta inflamatoria, como monocitos y neutrófilos.

Ortega explica que algunas de estas citocinas pueden causar hiperalgesia pero disminuyen con terapias acuáticas habituales con las que se logra reducir la inflamación hasta llegar a niveles de mujeres sanas sedentarias. "Los efectos antinflamatorios del ejercicio en agua templada, a unos 32ºC, se observan a través de la reducción de las concentraciones de PCR, IL-8; también se estabiliza la función de los neutrófilos, y se regula mejor la función inflamatoria de los monocitos. Además, mejoran marcadores de estrés como el cortisol y la noradrenalina".

Respuesta al estrés
"Cada vez con más frecuencia el síndrome de fibromialgia se enmarca dentro del espectro de lo que se conoce como enfermedades relacionadas con el estrés", agrega Ortega, cuyo grupo está estudiando si la desregulación en la respuesta inflamatoria en fibromialgia está mediada o inducida por una desregulación previa en la respuesta al estrés, y sobre cómo podrían modularse con ejercicio físico.

Ya se ha demostrado que con el ejercicio acuático se logra eliminar microprocesos inflamatorios que sí se producen durante la actividad física en tierra, debido al mayor impacto. Además, la temperatura templada del agua evita el estrés térmico de la calle. Ortega ha recalcado las mejoras en la percepción del dolor y calidad de vida de las participantes en el estudio: mujeres entre 30 y 65 años, con fibromialgia primaria, sin diagnóstico previo de otras patologías inflamatorias. Así se aplicó un protocolo diseñado por los investigadores basado en reografía acuática, con estiramientos, pasos rápidos y saltos en el interior del agua templada. Un grupo -de catorce mujeres- siguió la actividad durante una hora tres veces por semana., mientras que nueve mujeres la realizaron dos veces por semana durante ocho meses. Los beneficios se han observado en ambos grupos, alcanzando la máxima cota de satisfacción a los cuatro meses.

DISEÑO EXPERIMENTAL
El diseño experimental de un programa de ejercicio acuático habitual en una piscina cubierta a 32ºC consta del siguiente protocolo. Estiramientos fuera del agua durante 5 minutos. Calentamiento aeróbico en el agua: Se recomienda caminar de forma pausada y con movimientos sencillos 5 minutos. Estiramiento pasivo de los principales grupos musculares en el agua. 5 minutos. Coreografía aeróbica acuática: caminar rápidamente y con movimientos más complejos durante 25 minutos. Estiramiento de los principales grupos musculares de las extremidades superiores. Entre 10 y 15 minutos. Ejercicios de respiración y estiramientos pasivos de 5 a 10 minutos.

Los niños precisan ensayos de anti-VIH con arreglo a su edad - DiarioMedico.com

María Ángeles Muñoz

Diariomedico.com
ESPAÑA
LAS CARACTERÍSTICAS ENTRE LOS DE 2 AÑOS DIFIEREN DE LAS QUE SE DAN ENTRE LOS 3 Y 6 AÑOS
Los niños precisan ensayos de anti-VIH con arreglo a su edad
Los niños no son adultos en pequeño, por lo que necesitan ensayos farmacológicos con antirretrovirales específicos a sus franjas de edad. Actualmente, la población pediátrica se beneficia, por uso compasivo, de fármacos de adultos, pero los ensayos deben ser más específicos.


Raquel Serrano - Martes, 1 de Diciembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

La infección por VIH sigue afectando a recién nacidos (RN), niños y adolescentes, pero cada vez se consigue mayor control en este grupo, a excepción de la población de países no desarrollados, en los que las cifras siguen siendo dramáticas.

La transmisión vertical ha disminuido significativamente. En los países industrializados se ha reducido a menos del 2 por ciento y suelen ser partos no controlados. En España aproximadamente hay entre 700-800 niños infectados, la mayoría en tratamiento antirretroviral, aunque desde la introducción de la Targa, el número de nuevas infecciones madre-hijo se ha reducido. Los casos de nuevas infecciones se deben a madres que acuden en el momento del parto al hospital, partos no controlados y niños que vienen infectados de otros países, ha explicado a DM María Ángeles Muñoz, del Laboratorio de Inmuno-Biología Molecular del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, y coordinadora de una jornada sobre VIH en neonatos niños que hoy se celebra en Madrid.

Uso compasivo
Con respecto a los fármacos que se están utilizando en niños, ha indicado que son los que se usan en adultos, aunque es muy difícil utilizar nuevas familias en los niños "porque no hay ensayos y no se conoce la farmacocinética y farmacodinámica en este grupo. Por supuesto su uso es compasivo". Hasta el momento, hay unos 25 antirretrovirales aprobados por la FDA para el tratamiento de la infección por el VIH en adultos y 17 en pediatría. Son nuevos inhibidores de la proteasa, con mayor potencia antirretroviral, o nuevas familias como inhibidores de la integrasa o anti-CCR5. "Los niños pueden disponer de los antirretrovirales por uso compasivo y no de forma rutinaria como los adultos. Por otra parte, el término niño es muy amplio. Así, los menores de 2 años tienen características muy diferentes a los niños de entre 3-6 años o a los adolescentes y son en los que hay menos estudios".

Sin embargo, con la aprobación de la Regulación Pediátrica, en el año 2007 en Europa, aumentarán los estudios específicos, ya que "es obligatorio y las dosis y formulaciones tendrán que ser las adecuadas a la edad".

La evolución del sida pide nuevos esfuerzos - DiarioMedico.com


Nuevas transmisiones según su vía de contagio en Europa occidental y Norteamérica (1977-2006)

Diariomedico.com
ESPAÑA
ADAPTACIÓN DE LOS PROGRAMAS DE PREVENCIÓN
La evolución del sida pide nuevos esfuerzos
La epidemia del sida ha cambiado en los últimos años. Por un lado, las vías de transmisión están variando, lo que exige una adaptación de los programas preventivos y para la detección precoz de la infección. Por otra parte, el perfeccionamiento de los tratamientos antirretrovirales ha logrado, sobre todo en las sociedades occidentales, que el paciente seropositivo sea un enfermo crónico, expuesto a las patologías propias de su edad.


Sonia Moreno - Martes, 1 de Diciembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llaves conceptuales:
1. Los factores de riesgo cardiovascular inciden en la población seropositiva con más fuerza que en la general, por lo que es clave evitarlos
2. Las nuevas familias farmacológicas y los estudios para reducir la terapia antirretroviral a un fármaco perfeccionarán el tratamiento
3. Uno de los problemas es que el 30 por ciento de la población en Europa occidental que está infectada por el virus del sida lo desconoce

La epidemia de sida en España se mantiene estable, con tasas de incidencia en la población general que han variado entre el 0,5 y el 0,8 por ciento en los últimos años. No obstante, la incidencia de los casos notificados de sida ha bajado; atendiendo al registro nacional, en 2008 se comunicaron 1.170, lo que supone un descenso del 80 por ciento con respecto a 1996, cuando se instauraron los tratamientos antirretrovirales de gran eficacia.

Estos datos indican que si bien no ha disminuido la incidencia de la transmisión del VIH en sí misma, la enfermedad aparece mucho más tarde, gracias a los tratamientos. De hecho, la edad media de los pacientes en el momento de recibir el diagnóstico de sida ha aumentado, alcanzando los 40 años, según comenta Juan González Lahoz, presidente de la Fundación de Investigación y Educación en Sida (IES) y jefe del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Carlos III, de Madrid. Con motivo del Día Mundial del Sida, la Fundación IES organiza hoy un acto, con la Fundación del Colegio de Médicos de Madrid, donde se pondrá de relieve este cambio de la evolución de la enfermedad. "Gracias a los tratamientos antirretrovirales (TAR) las personas seropositivas tienen mayor esperanza de vida, pero eso conlleva la aparición de otras enfermedades, como las hepatitis víricas y los trastornos cardiovasculares". Respecto a los virus de la hepatitis, hay novedades terapéuticas que probablemente transformarán el tratamiento en los pacientes coinfectados.

"En cuanto al riesgo cardiovascular, la posibilidad de que un paciente con VIH muera de infarto, algo implanteable antes, se ha incrementado ahora. Los factores de riesgo de enfermedad cardiaca (tabaquismo, HTA, diabetes, hipercolesterolemia, etc.) inciden en los pacientes seropositivos con más fuerza que en la población general. Ello es debido primero a la propia infección por el virus del sida, que genera alteraciones en el endotelio vascular y, en parte, a ciertos antirretrovirales". González Lahoz explica que los análogos de nucleósidos son los que más riesgo aportan en cuanto a cardiotoxicidad, al igual que los inhibidores de la proteasa, debido a los trastornos metabólicos. "Plantean menos problemas desde el punto de vista cardiovascular los no análogos, así como los últimos antirretrovirales desarrollados: inhibidores de la integrasa e inhibidores de los correceptores". Con todo, el mayor peso en el riesgo cardiovascular lo tienen los factores comunes a toda la población general, por encima de la propia infección; de ahí la importancia de fomentar hábitos preventivos, tales como evitar el consumo del tabaco y controlar la hipertensión y el colesterol.Asimismo, según destaca González Lahoz, para favorecer el intercambio de conocimiento entre ambas áreas -sida y cardiovascular- se iniciará un proyecto en colaboración con Valentín Fuster, del Hospital Mount Sinai, en Nueva York, en el que gracias a los métodos de diagnóstico por imagen se podría adelantar la detección del riesgo cardiaco en los pacientes seropositivos.

Pere Domingo, secretario del Grupo de Estudio de Sida (Gesida), de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc), entidad que agrupa a la mayoría de los médicos que atienden a personas con VIH/sida en España, también alude al desarrollo de los antirretrovirales alcanzado desde el punto de inflexión, en 1996: "El actual arsenal terapéutico, que incluye 25 fármacos, ha hecho que, convenientemente aplicados, la mayoría (un 90 por ciento) de pacientes que reciben tratamiento efectivo se hallen en buen estado de salud y activos desde el punto de vista social y laboral". La llegada de dos nuevas familias farmacológicas -los inhibidores de la integrasa y los antagonistas del CCR5- ha ayudado a aumentar las opciones para el paciente, así como los estudios encaminados a reducir la terapia a un solo fármaco, y que lideran los grupos españoles de Federico Pulido, en el Hospital 12 de Octubre, y de José Ramón Arribas, en el Hospital La Paz, ambos en Madrid, contribuyen a perfeccionar el régimen terapéutico.

A corto y medio plazo
Pero es obvio que existen retos no alcanzados, al menos uno a corto plazo y otro a largo plazo, continúa Pere Domingo. "A corto plazo, lo más importante sería identificar a la población que está infectada y que todavía no lo sabe (25-30 por ciento de los infectados en países occidentales). Con ello, y la aplicación de las medidas preventivas y terapéuticas adecuadas, se conseguiría que dichos pacientes no infecten a otros sujetos y también prevenir en ellos la progresión de la enfermedad. A medio-largo plazo, el reto es la consecución de una vacuna preventiva, para lo cual existe un enorme esfuerzo investigador que incluye también a nuestro país", en alusión al trabajo que dirige Mariano Esteban, del Centro Nacional de Biotecnología, con un prototipo de vacuna y que se concretó en un ensayo con voluntarios el pasado enero. Para González Lahoz, la consecución de la vacuna contra el VIH/sida es un reto difícil de alcanzar por la gran variabilidad del virus, aunque ve con más optimismo la llegada de vacunas terapéuticas. Mientras llegan, se concentran esfuerzos en la prevención y educación, como destaca González Lahoz de la labor de la fundación que preside.

Asimismo, Domingo alude a la importancia capital de detectar las personas infectadas que desconocen su situación y apuesta por una mayor oferta de pruebas de determinación del VIH, "como las de tipo opt-out (inclusión/exclusión voluntarias) a las mujeres que acuden a los servicios de obstetricia; a los pacientes que solicitan tratamiento de infecciones de transmisión sexual; a las mujeres que acuden a centros de interrupción voluntaria del embarazo; a los pacientes que efectúan programas de dependencia de drogas, y a los que reciben tratamiento para la tuberculosis, la hepatitis B y C o linfomas. Una opción similar, pero expandida, sería realizar la prueba a todos los ciudadanos cuando tengan contacto con el sistema público de salud. No obstante, se requieren estudios de coste/beneficio preliminares sobre estas estrategias e incluso podrían necesitar modificaciones en el actual marco legal".


CAMBIOS
El informe de Onusida muestra un cambio en el cariz de la epidemia que no se refleja en otro en la dirección de los esfuerzos para la prevención. Por ejemplo, en Europa oriental y Asia central la epidemia, que en algún momento se caracterizó por el uso de drogas inyectables, se está propagando a los compañeros sexuales de estos usuarios. En España, el Ministerio de Sanidad destaca que en 2008 la categoría de transmisión heterosexual fue la más frecuente, con un 41,8 por ciento de los casos, seguida de las relaciones homosexuales entre hombres (38,8 por ciento) y, por último, los casos de usuarios de drogas por vía parenteral (9,2 por ciento). Por otro lado, el cambio en la evolución de la enfermedad gracias a la TAR es un hecho en nuestro país, con el 80 por ciento de descenso de las notificaciones.

DIRECTORIO DE DOCUMENTOS de NOVIEMBRE 2009

Lunes 30 de noviembre de 2009
DIRECTORIO DE DOCUMENTOS de NOVIEMBRE 2009

http://herenciageneticayenfermedad.blogspot.com
un blog del conjunto SALUD EQUITATIVA©
http://elbiruniblogspotcom.blogspot.com
CIENCIAS MÉDICAS NEWS®
y
http://saludequitativa.blogspot.com
GESTIÓN EN SALUD PÚBLICA®

Consultas acumuladas por el grupo de blogs de salud equitativa®: 278.430

Lunes 30 de Noviembre de 2009

Este BLOG nacido en enero de 2009 tenía como pretensión aportar información de calidad científica, clínica y técnica, por ende genuina, únicamente de fuentes calificadas y reconocidas por su ética, para los pacientes y sus familias y así, paso a paso, mes tras mes, ha ido tomando entidad mundial con pasos cortos, recibiendo una respuesta inesperada tanto en su magnitud como en su calidad. Dicha entidad la conforman los propios pacientes, sus familiares y sus búsquedas, inquietudes, preocupaciones, y a ellas nos debemos, por simple convicción.
Muchas consultas nos llegan por vía privada, pero intentamos brindar información de fuentes fidedignas con la intención de nutrir las inquietudes de los pacientes y sus familias, que son el universo más significativo que acude a estas páginas. El mundo de habla hispana carece de fuentes con información coordinada que satisfaga sus consultas de manera metodológica, las que siempre se respaldan en afecciones personales que se resguardan en la privacidad. Tratamos entonces de poner a su disposición documentos que actualicen sus búsquedas aportando esencialmente “criterios” que les permitan ir tras una consulta médica con información útil al fin intrínseco que significa el sustento de la relación médico-paciente, un vínculo que demanda continuidad y armonía a efectos de crecer en confianza y en una alimentación de doble vía que nutre tanto los conocimientos profesionales como los del enfermo.
La intención de http://herengiageneticayenfermedad.blogspot.com y por ende la mía, es agregar valor, aportar, sumar, para nutrir los extremos de este pretendido “puente”.
Acceden en menor medida, instituciones académicas, de salud tanto públicas como privadas, y oficiales de distintos gobiernos, seguramente buscando nutrirse de otras experiencias, distintos conocimientos, diferentes consensos.
Desde el 10 de enero a la fecha el BLOG ha recibido aproximadamente 137.000 consultas.
Agradezco a todos y cada uno de los seguidores por su presencia como así también por los comentarios que me envían por vía privada, y por los que dejan en el mismo BLOG. Ello nos incentiva a crear, a mejorar y aportarles información con suficientes fundamentos técnicos-clínicos como científicos.
Muchas gracias a todas las FUENTES que nos nutren diariamente para brindar información científica de calidad, en especial un agradecimiento y un reconocimiento pleno a:
DIARIOMEDICO - ESPAÑA
EL MÉDICO INTERACTIVO - ESPAÑA.
IntraMed - ARGENTINA
JANO-ELSEVIER – ESPAÑA
AHRQ – U.S.A.
CDC – U.S.A.
Este BLOG se nutre de información en red que se distribuye gratuitamente y no monetiza los contenidos por respeto a las necesidades de los profesionales del equipo de la salud, a los pacientes y sus familias. Por dicho motivo, tenemos la libertad de administrar la información que recibimos sin emitir opinión (salvo excepciones de ética y/o bioética explícitas) y sin calificar como así tampoco descalificar a las fuentes. En lo personal entiendo que la información científico-médica debe ser de acceso universal (y debería estar expresada en todo los idiomas para asegurar un acceso universal), siempre. Cerasale®. Noviembre 30, 2009.-

Ranking de consultas:
1. España: 30.608 - 22,2 %
2. México: 24.462 - 17,8 %
3. Argentina: 21.318 - 15,5 %
4. Perú: 11.781 – 8,6 %
5. Colombia: 11.245 - 8,2 %
6. Chile: 8.067 - 5,9 %
7. Venezuela: 7.704 - 5,6 %
8. Ecuador: 3.778 - 2,7 %
9. Bolivia: 3.541 - 2,6 %
10. Estados Unidos: 3.201 – 2,3 %
El resto: 12.069 - 8,8 %
Total = 137.774 -100,0 %



Archivo del blog
• ▼ 2009 (2125)
o ▼ noviembre (401)
 2118. el corazón de una mujer
 2117. ANSIEDAD - charlas a la comunidad - INECO
 2116. STAT5 tiene un papel clave en leucemias linfoblást...
 2115. El VPH parece estar implicado en otros tipos de tu...
 2114. * ASMA - IntraMed - Artículos - Genotipo asmático
 2113. * ASMA - IntraMed - Artículos - Asma grave en adulto...
 2112. * ASMA / IntraMed - Artículos - Tratamiento del asma...
 2111. * ASMA - IntraMed - Artículos - Tratamiento farmacol...
 2110. H1N1 - gripe porcina - FRANCIA: grave mutación ide...
 2109. Asma y enfermedades bronco-obstructivas
 2108. ASMA en PEDIATRÍA [OMS]
 2107. ▲ Alerta de NIOSH - Prevención de Asma y Muertes por...
 2106. Crece el asma en los adolescentes
 2105. ▲ SALMONELOSIS - Disease Listing, Salmonellosis, Gen...
 2104. En el 80 por ciento de casos de gripe A que presen...
 2103. La forma precursora del NGF podría asociarse a la ...
 2102. * IntraMed - Artículos - Dolor abdominal agudo en lo...
 2101. * HEPATITIS C CRÓNICA y Nitazoxanida // IntraMed - A...
 2100. * HEPATITIS B - IntraMed - Artículos - Evaluación de...
 2099. ▲ Clamidia - Enfermedades de Transmisión Sexual
 2098. ▲ CDC Calor extremo 2 || Estrés por calor en las per...
 2097. ▲ CDC Calor extremo 1 || Calor extremo: guía de prev...
 2096. Muchos ancianos no entienden su medicación tras re...
 2095. Tratamiento individualizado, futuro de la lucha co...
 2094. Inadecuado tratamiento de la infección por S. aure...
 2093. Los sonidos de la vida
 2092. Juegos virtuales para mejorar el daño cognitivo
 2091. Un 'mapa genético' chino revela protección a patol...
 2090. Las células 'desactivadas' rastrean genes patogéni...
 2089. Descubren la base biológica del sistema inmune bac...
 2088. La célula 'mínima' es más compleja de lo que se es...
 2087. * Pancreatitis biliar y cálculos perdidos // IntraMe...
 2086. * litiasis vesicular: 1º Parte // IntraMed - Artícul...
 2085. * PANCREATITIS - IntraMed - Artículos - ¡Revisión! P...
 2084. El 'sleeve' gástrico se puede convertir en la mejo...
 2083. Rituximab logra preservar parcialmente células bet...
 2082. Hallan un anticuerpo asociado a la pancreatitis au...
 2081. La troponina T alta se asocia con insuficiencia ca...
 2080. La infección de heridas tras cirugía cardiaca no l...
 2079. Las células troncales autólogas reducen el dolor y...
 2078. Las troncales del líquido amniótico tienen versati...
 2077. enfermedad de Ménétrier
 2076. La sinergia de Wnt y EGFR parece inducir la progre...
 2075. Una vacuna inmunológica elimina el cáncer en raton...
 2074. ESCLEROSIS MÚLTIPLE: natalizumab
 2073. Un vendaje similar a la piel evita la muerte por q...
 2072. Regeneran con éxito piel humana a largo plazo a pa...
 2071. La infección bacteriana del tejido gastrointestina...
 2070. La flora bacteriana de la piel regula su inflamaci...
 2069. Hasta el 75 por ciento de las personas con demenci...
 2068. Una proteína inducida por el embarazo protege del ...
 2067. descubren un gen que aumenta la eficacia de los fá...
 2066. Evitar la luz azul mejora la patología de la retin...
 2065. INVESTIGACIÓN CARDIOVASCULAR - ESPAÑA
 2064. El lote de Arepanrix® ha causado 6 reacciones alér...
 2063. * IntraMed - Artículos - Vida y muerte durante la Gr...
 2062. La ZAG, una proteína con funciones "de peso"
 2061. HEMOFILIA: El mal de las monarquías del siglo XX
 2060. Bypass' cerebral, válido en aneurisma de carótida...
 2059. La soja, útil en la lucha contra el cáncer de colo...
 2058. Una vacuna celular para tratar los glioblastomas (...
 2057. Desigualdades Sociales y Enfermedades Infecciosas ...
 2056. CDC - Encefalitis de San Luis en Argentina: El Pri...
 2055. ▲ gastroenteritis viral // CDC - Norovirus: FAQ Span...
 2054. La alfa-fetoproteína podría reducir el riesgo de d...
 2053. Desvelan cómo metastatiza el cáncer refractario al...
 2052. La pesadilla constante de convivir con los ronquid...
 2051. Ensayan un tratamiento para el linfoma, pero sin q...
 2050. ▲ Vigilancia Epidemiológica de Dengue
 2049. ▲ CDC en Español | Dengue y dengue hemorrágico
 2048. Hay síndrome confusional en el 60% de mayores
 2047. Monitorizar en quirófano reduce riesgos en tiroide...
 2046. El desarrollo de preeclampsia se podría prevenir p...
 2045. Identifican una variación genética que incrementa ...
 2044. Actuar sobre Srebp-1 reduce el daño neuronal tras ...
 2043. La proteína priónica neuronal equilibra el SNC
 2042. Los niveles del 2-hidroxiglutarato miden la aparic...
 2041. exposiciones prolongadas al formaldehído tienen má...
 2040. Nuevos fármacos oncológicos requieren nuevos marca...
 2039. Infecciones digestivas bacterianas, vinculadas al ...
 2038. Canadá retira un lote de 172.000 vacunas de la gri...
 2037. * IntraMed - Artículos - Prevención y tratamiento de...
 2036. * IntraMed - Artículos - Caracteristicas y severidad...
 2035. * IntraMed - Artículos - ¿Cuánto protege la dosis ún...
 2034. * IntraMed - Artículos - Eficacia de la profilaxis p...
 2033. * Componente hereditario del herpes zóster
 2032. * Síndrome de Guillain- Barré // IntraMed - Artículo...
 2031. Se asocia la ralentización del VIH/sida con los ni...
 2030. Abren la vía al desarrollo de nuevos fármacos para...
 2029. Un estudio andaluz identifica células madre distin...
 2028. Una proteína facilita la metástasis al dar caracte...
 2027. * IntraMed - Artículos - El origen del almuerzo que ...
 2026. * Sarcoidosis / IntraMed - Artículos -
 2025. Recomendaciones sobre el manejo de la gripe en Ped...
 2024. "Las autoridades sanitarias subestiman la patologí...
 2023. Remodelando malformaciones de cráneo
 2022. *^Galactosemia / IntraMed - Noticias médicas - ¿Sabe...
 2021. * IntraMed - Artículos - Dolor torácico no cardiogén...
 2020. Lo que pensamos y sentimos impacta sobre las célul...
 2019. Recuperó la fertilidad con un trasplante
 2018. La RM anticipa el diagnóstico de las espondiloartr...
 2017. El manejo de la anemia eleva a veces el riesgo de ...
 2016. ¿Por qué falla la vacuna anti-VIH basada en gp120?...
 2015. acidemia propiónica
 2014. Los neurólogos reivindican su liderazgo en la inve...
 2013. Cambios en la 8-amiloide diez años antes de los sí...
 2012. Las secuelas del tratamiento en cáncer, reto asist...
 2011. Un test de sangre en la fase folicular reduce RM e...
 2010. Hallan CM distintas a las de la sangre en leucemia...
 2009. * El otro lado de las sensaciones del paciente
 2008. * IntraMed - Noticias médicas - Los opiáceos podrían...
 2007. Soñar, un "precalentamiento" del cerebro
 2006. Descubierta una causa infecciosa para el Alzheimer...
 2005. Una proteína podría indicar la presencia de cáncer...
 2004. * IntraMed - Artículos - Insomnio familiar fatal
 2003. * IntraMed - Arte y Cultura - La intuición no es irr...
 2002. NDEP | Diabetes Information, Education, and Treatm...
 2001. NDEP | Diabetes Information, Education, and Treatm...
 2000. Proyecto Genoma Médico en Andalucía
 1999. “Las personas con enfermedades mentales se sienten...
 1998. prueban que los virus pueden usurpar la maquinaria...
 1997. Identifican un gen que contribuye a la diabetes ti...
 1996. Una alteración en el cromosoma 15 esta asociada co...
 1995. Células madre embrionarias humanas podrían produci...
 1994. INECO: Charlas a la Comunidad - LA MEMORIA EN LA E...
 1993. Regeneran con éxito piel humana a largo plazo a pa...
 1992. Mamografías: las sociedades médicas locales opinar...
 1991. Imágenes cerebrales muestran que la comida puede s...
 1990. * Xantogranulomas asociados con malignidad hematológ...
 1989. * Tumores neuroendocrinos digestivos
 1988. * Síndrome de Vici
 1987. Un profármaco podría ayudar en el síndrome de Down...
 1986. Añadir niacina a la terapia con estatinas mejora l...
 1985. Alteraciones génicas influyen en la aparición de f...
 1984. Problemas de diagnosis en neurofibromatosis, a est...
 1983. Faltan criterios fiables para la esquizofrenia
 1982. El cribaje neonatal erradica las pseudomonas cróni...
 1981. Las infecciones oportunistas son un reto pendiente...
 1980. Un fármaco para el Alzheimer podría utilizarse en ...
 1979. El virus del herpes genital no entra en periodos d...
 1978. Estudian nuevas estrategias para la rehabilitación...
 1977. Asociación entre el reflujo gastroesofágico y la t...
 1976. Disfunción renal y CRM
 1975. Fibrilación Auricular: estrategias
 1974. Fiebre, gripe y cardiopatías congénitas
 1973. Oxido Nítrico en arterias mamaria y radial
 1972. Infarto Agudo de Miocardio [IAM] sin ST (readmisió...
 1971. Ezetimibe e isquemia
 1970. Síndrome metabólico, diabetes, inflamación y progr...
 1969. miocardiopatía de Tako Tsubo
 1968. Mayor pérdida de volumen del hipocampo en mujeres ...
 1967. Adherencia al tratamiento luego de eventos coronar...
 1966. Adherencia en IC
 1965. Metformina, hábitos y lípidos
 1964. Metformina e Insuficiencia Cardíaca
 1963. Fractura del stent
 1962. Stent con fármacos
 1961. Nuevos antiplaquetarios
 1960. Resistencia a antiplaquetarios
 1959. Angioplastia y Accidente Cerebro-Vascular [ACV]
 1958. Angioplastia en ancianos
 1957. Ablación de Miocardiopatía Hipertrófica
 1956. Fibrilación Auricular [FA]: ablación y anticoagula...
 1955. Fibrilación Auricular [FA]: ablación en ancianos
 1954. Hipertensión [HTA] e Insuficiencia Cardíaca [IC] e...
 1953. Ejercicio y LDL / HDL
 1952. Glucemia y Síndromes Coronarios
 1951. Comportamiento de la enfermedad cerebro vascular
 1950. Osteoporosis: abordaje de la niñez a la vejez
 1949. SÍNDROME DE WISKOTT ALDRICH
 1948. La patología que mata en silencio
 1947. Los diabéticos se benefician de nuevas pautas anti...
 1946. DÍA EUROPEO PARA EL USO PRUDENTE DE ANTIBIÓTICOS
 1945. Un panel de reconocidos expertos aconsejó realizar...
 1944. * IntraMed - Artículos - Riesgo de efectos adversos ...
 1943. * IntraMed - Artículos - Pesquisa de enfermedad pulm...
 1942. * IntraMed - Artículos - La EPOC como una enfermedad...
 1941. * IntraMed - Artículos - Consenso sobre el diagnósti...
 1940. * IntraMed - Entrevistas - El impacto de las condici...
 1939. La vacuna contra el VPH no 'acabará' con la citolo...
 1938. Una variación genética regula el grado de empatía ...
 1937. La alteración o silenciación del BRCA1 podría afec...
 1936. Un vector de una vacuna frente a VIH eleva la vuln...
 1935. Alteraciones en la proteína Tmie dañan el estereoc...
 1934. La citogenética revela al susceptible a mutaciones...
 1933. Ingesta moderada de grasa, lo mejor en síndrome me...
 1932. La intoxicación alimentaria puede causar problemas...
 1931. La hipersensibilidad al dolor tras una fractura es...
 1930. El déficit en vitamina D y los bajos niveles de es...
 1929. La aplicación de la tecnología sanitaria contribuy...
 1928. ► Documentos editados hoy en CIENCIAS MÉDICAS NEWS
 1927. El gen Dhodh está implicado en el síndrome de Mill...
 1926. La disfunción de la señalización cortical GABAérgi...
 1925. Hallan variantes genéticas comunes para Parkinson
 1924. Receptores NMDA miden la acción de memantina
 1923. Aclaran la fagocitosis en neuronas que degeneran
 1922. "Los fármacos biológicos iniciarán un nuevo paradi...
 1921. ♠ OSTEOARTRITIS
 1920. Premian investigaciones en dengue
 1919. * Fibrodisplasia osificante progresiva / IntraMed - ...
 1918. "Nadie es demasiado joven como para no morir mañan...
 1917. "Menos camas psiquiátricas, y más salud mental com...
 1916. * DÍA MUNDIAL DE LA DIABETES / IntraMed - Artículos ...
 1915. * DÍA MUNDIAL DE LA DIABETES / IntraMed - Artículos ...
 1914. * DÍA MUNDIAL DE LA DIABETES / IntraMed - Artículos ...
 1913. * DÍA MUNDIAL DE LA DIABETES / IntraMed - Artículos ...
 1912. * DÍA MUNDIAL DE LA DIABETES / IntraMed - Artículos ...
 1911. Un estudio demuestra que la eliminación de un gen ...
 1910. La dopamina interviene en la toma de decisiones al...
 1909. Las neuronas que se forman en el hipocampo borran ...
 1908. ♠ vacuna de VPH: conociendo el qué, el cómo y los po...
 1907. “Mi principal recomendación es que se vuelva a la ...
 1906. DIABETES: "La llegada de más terapias no evitará q...
 1905. Diabetes: Mejor control, pero una incidencia impar...
 1904. El estudio de la formación embrionaria del páncrea...
 1903. * Melanoniquia - IntraMed - Artículos - Revisión: Me...
 1902. La proteína shelterina hace que los telómeros func...
 1901. Las estatinas reducen el riesgo de extirpación de ...
 1900. Grasas y azúcares producen cambios en la flora int...
 1899. El número de pacientes infectados por bacterias re...
 1898. ♠ Material de las Jornadas IntraMed de Emergencias
 1897. nefropatía diabética > enfermedad renal crónica
 1896. Gripe A(H1N1): más común entre los jóvenes pero má...
 1895. "Faltan más de diez años para que haya terapias co...
 1894. Nuevo enfoque para cáncer hepático
 1893. ADENOVIRUS: informe básico
 1892. Descifrar la plasticidad de las células madre, pas...
 1891. La complementariedad de la tecnología en cáncer de...
 1890. Péptidos sintéticos logran avances en la inhibició...
 1889. Una terapia génica con la folistatina aporta fuerz...
 1888. Los niños con dislexia tienen problemas para disti...
 1887. Materiales inorgánicos y nanométricos facilitan la...
 1886. * IntraMed - Arte y Cultura - Historia de la pandemi...
 1885. Sindrome de Hurler
 1884. * IntraMed - Noticias médicas - Una nimia diferencia...
 1883. La COT se suma a la utilidad clínica de las célula...
 1882. El envejecimiento es el mayor factor de riesgo de ...
 1881. Entecavir demuestra eficacia en pacientes con hepa...
 1880. Abandonar la dieta de forma repetida activa el mis...
 1879. Un nuevo fármaco muestra ser muy eficaz con tumore...
 1878. La exposición al bisfenol A aumenta el riesgo de d...
 1877. Una inyección de células madre podría evitar el de...
 1876. Se crea en Barcelona el primer banco de tejidos pe...
 1875. Las drogas contra el Chagas son efectivas
 1874. Un doble trasplante, único en la región
 1873. * IntraMed - Noticias médicas - Relacionan genes con...
 1872. * IntraMed - Noticias médicas - ¿En qué parte del cu...
 1871. * IntraMed - Noticias médicas - Un gen da pistas sob...
 1870. * IntraMed - Artículos - Reduciendo el estrés psicos...
 1869. * IntraMed - Noticias médicas - Diferencias en la sa...
 1868. * IntraMed - Artículos - "Heridos Corazones"
 1867. * IntraMed - Artículos - Neuropatía periférica en la...
 1866. DERMATOMIOSITIS y POLIMIOSITIS: miopatías inflamat...
 1865. síndrome de Hurler: Reprograman eritrocitos para r...
 1864. Más dianas para reprimir fenotipos oncogénicos
 1863. Problemas cognitivos crónicos en los superviviente...
 1862. Canakinumab: Nueva terapia para el alivio del dolo...
 1861. La obesidad durante la adolescencia duplica el rie...
 1860. Un excesivo estrés durante la infancia produce cam...
 1859. Una vacuna experimental podría curar algunas forma...
 1858. ÉBOLA en una de las especies de murciélagos españo...
 1857. Las estatinas reducen la litiasis biliar tras cole...
 1856. Demuestran el vínculo entre depresión y osteoporos...
 1855. Miquel Bernardo. Diariomedico.com ESPAÑA UN ESTU...
 1854. gen bak, responsable de la pérdida auditiva en anc...
 1853. genes que envejecen
 1852. neurinoma del acústico
 1851. CÉLULAS MADRE preservan la función cerebral tras r...
 1850. La normalización de la epilepsia es el principal r...
 1849. Inmadurez neurológica en RN de bajo peso
 1848. Ultrasonido, un nuevo método para tratar el infart...
 1847. Identificadas nuevas anomalías en el cromosoma 15 ...
 1846. vacuna para la leishmaniasis [Red de Investigación...
 1845. nuevos fenotipos respiratorios: terapias específic...
 1844. neumonía grave: tasas elevadas de proteína C react...
 1843. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA: los bisfosfonatos como ...
 1842. El sida hace estragos en la salud femenina
 1841. ♣ MELANOMA (all about) from Clinical practice guidel...
 1840. * adrenoleucodistrofia: conociéndola [IntraMed]
 1839. adrenoleucodistrofia: terapia génica ralentizante
 1838. Los niños de tres años más expuestos a la televisi...
 1837. Identifican variantes genéticas asociadas a la art...
 1836. Desarrollada una molécula que podría tratar con ef...
 1835. Científicos de España y de Estados Unidos logran u...
 1834. Investigadores del Centro de Regulación Genómica (...
 1833. ► SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
 1832. Universidad de los Pacientes: Humanizar y formar e...
 1831. Dos genes, ligados a hipoacusia tras terapia con c...
 1830. Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (HHT)
 1829. "Es un compromiso ineludible proyectar nuestras in...
 1828. La cirugía sin cicatrices es segura en cáncer de m...
 1827. La TAp63 es una diana potencial para oncología
 1826. El número de veces que se divide una célula es cla...
 1825. Descrita la vía molecular que mantiene a las célul...
 1824. "Derrotaremos el cáncer de mama, de eso estamos se...
 1823. Los neonatos lloran en el idioma de sus progenitore...
 1822. El olor de los recuerdos
 1821. Desentrañan claves de la conducta social
 1820. Desarrollan una terapia dirigida sólo a las célula...
 1819. Una proteína del organismo podría esconder la clav...
 1818. primer autotrasplante de células madre en el Hospi...
 1817. Tratamiento del absceso basado en la evidencia
 1816. "Super bacterias", una nueva amenaza entre la pobl...
 1815. Uso inapropiado de los antibióticos en las infecci...
 1814. Tratamiento ambulatorio de la neumonía grave infan...
 1813. No deben usarse antibióticos para prevenir la mast...
 1812. Estudio revela cómo las bacterias resisten a los a...
 1811. Los niños representan ya uno de cada tres casos re...
 1810. Resistencia a los antibióticos: una tarea de colab...
 1809. ▲ Antibióticos // CDC - Get Smart: en Español - Anti...
 1808. ▲ Una guía para los padres sobre las vacunas de los ...
 1807. Los estrógenos tienen mucho que ver en la reacción...
 1806. * Adrenoleucodistrofia // IntraMed - Noticias médica...
 1805. Las personas de raza negra con hepatitis C tienen ...
 1804. Desarrollan células del tejido pulmonar a partir d...
 1803. La toxicidad por radioterapia no sube con terapia ...
 1802. Las CM adultas están afectadas por el gen FoxO3 as...
 1801. Terapia génica más células madre de la sangre para...
 1800. Mycobacterium leprae: Secuencian el segundo genoma...
 1799. La expresión del gen PPAR-gamma define la hiperten...
 1798. síndrome de Cornelia de Lange
 1797. El genoma equino tiene más nucleótidos que el del ...
 1796. "La vida lleva 50 años dominada por el ADN"
 1795. Apenas el 40% de los bebes recibe la lactancia exc...
 1794. ESPAÑA: El 44% de los trasplantes por leucemia ya ...
 1793. Nuevos biomarcadores para detectar el infarto agud...
 1792. La división celular del pez cebra, llave para medi...
 1791. La conductancia coronaria identifica mejor los cam...
 1790. Describen un nuevo método en 3-D para mapear el ge...
 1789. Consiguen convertir linfocitos B en macrófagos en ...
 1788. * IntraMed - Artículos - Prevención de infecciones e...
 1787. * Gammaglobulina IV // IntraMed - Artículos - Gammag...
 1786. * Sindrome Hiper Ig M // IntraMed - Series
 1785. Accidentes infantiles, primera causa de muerte y d...
 1784. Histología virtual, clave en placas vulnerables
 1783. Vacuna eficaz contra el tumor vulvar intraepitelia...
 1782. Cien años conociendo a 'Pneumocystis'
 1781. Desarrollan células inmunes capaces de combatir la...
 1780. La radiación hipofraccionada iguala al estándar en...
 1779. Los medicamentos y usted: Guía para adultos de más...
 1778. Los ácidos grasos inducen inflamación crónica en o...
 1777. Añadir glucosa a la dieta del 'C. elegans' reduce ...
 1776. El asma alérgica está asociada con un exceso de vi...
 1775. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
 1774. Electroestimulación del núcleo accumbens para trat...
 1773. FIV: un embrión mejor que dos
 1772. La prehipertensión incrementa significativamente e...
 1771. * IntraMed - Artículos - Hiperlipidemia después del ...
 1770. * IntraMed - Artículos - Efectos adversos de los ant...
 1769. * IntraMed - Artículos - Importancia del control sis...
 1768. * IntraMed - Artículos - Lípidos e insulina en niños...
 1767. * SÍNDROME METABÓLICO / IntraMed - Artículos - Preva...
 1766. Primer diálogo sobre el cerebro
 1765. Papiloma humano: un virus que también es cosa de h...
 1764. LEPRA y su genética
 1763. ARGENTINA: Una novedosa técnica para realizar angi...
 1762. "No hay que abandonar ningún frente"
 1761. * IntraMed - Noticias médicas - Resistencia a la ins...
 1760. * IntraMed - Artículos - ¿Son las niñas más insulino...
 1759. * IntraMed - Artículos - Enfermedad cardiovascular e...
 1758. * SÍNDROME METABÓLICO II - IntraMed - Artículos - Sí...
 1757. * SÍNDROME METABÓLICO I - IntraMed - Artículos - Sín...
 1756. glomeruloesclerosis segmentaria focal pediátrica
 1755. La penicilina no provoca defectos congénitos
 1754. Alteran la enzima chABC para paliar daño nervioso
 1753. El cáncer de mama crece en mujeres jóvenes
 1752. Abusar de la sal es apuntarle al corazón
 1751. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS designados en Octubre de 20...
 1750. Plan Nacional de enfermedades raras en Portugal (1...
 1749. Acceso a medicamentos huérfanos [III - COMUNICADO ...
 1748. Acceso a medicamentos huérfanos [II - COMUNICADO E...
 1747. Acceso a medicamentos huérfanos [COMUNICADO EURORD...
 1746. Especialistas advierten sobre la medicación abusiv...
 1745. Fundación Contra la Hipertensión Pulmonar
 1744. telangiectasia hemorrágica hereditaria [HHT] inves...
 1743. * IntraMed - Artículos - Síndrome metabólico: mortal...
 1742. * IntraMed - Entrevistas - Los significados inconsci...
 1741. Las células del cáncer nunca duermen
 1740. cáncer de páncreas: riesgos
 1739. Red de Investigación Renal (REDinREN)
 1738. SALUD ÓSEA
 1737. Tartamudez: hay casi un millón de personas que la ...
 1736. ESPAÑA: Vacunas, antivirales y cautela: herramient...
 1735. El córtex cingulado anterior y la ínsula son presc...
 1734. "Aún se desconoce el potencial de muchas hormonas ...
 1733. Progeria (PRF) // síndrome hutchinson-gilford
 1732. Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN): Cerca d...
 1731. FIBROMIALGIA [X] - signos
 1730. FIBROMIALGIA [IX]: base genética
 1729. FIBROMIALGIA [VIII]: Descenso del TNF-alfa
 1728. FIBROMIALGIA [VII] - Anomalías cerebrales en pacie...
 1727. * FIBROMIALGIA [VI] - IntraMed - Artículos - Síndrom...
 1726. FIBROMIALGIA [V] y DOLOR NEUROPÁTICO: Pregabalina
 1725. FIBROMIALGIA [IV] - Pregabalina
 1724. FIBROMIALGIA [III] y Glutamato
 1723. * FIBROMIALGIA (II) - IntraMed - Entrevistas - Fibro...
 1722. * FIBROMIALGIA [I]/ IntraMed - Noticias médicas - ¿S...
 1721. ▲ Medicamentos antidepresivos: Guía para adultos con...
 1720. ► Enfermedades comunes del útero (II) AHRQ
 1719. ► Enfermedades comunes del útero (I) AHRQ
 1718. ATAQUE CEREBRAL
o ► octubre (347)
o ► septiembre (311)
o ► agosto (226)
o ► julio (228)
o ► junio (185)
o ► mayo (161)
o ► abril (110)
o ► marzo (61)
o ► febrero (46)
o ► enero (49)

el corazón de una mujer



abrir aquí para acceder al documento pdf:
http://www.nhlbi.nih.gov/educational/hearttruth/downloads/pdf/factsheet-latina-sp.pdf

ANSIEDAD - charlas a la comunidad - INECO

STAT5 tiene un papel clave en leucemias linfoblásticas agudas


César Cobaleda

Diariomedico.com
ESPAÑA
INTERVIENE EN LA SUPERVIVENCIA DE LOS LINFOCITOS LEUCÉMICOS
STAT5 tiene un papel clave en leucemias linfoblásticas agudas

La activación de STAT5 se asocia con el desarrollo de leucemias y alteraciones mieloproliferativas en humanos, según se ha confirmado en un estudio que se publica hoy en Nature Immunology y en el que ha participado César Cobaleda, científico del CSIC.


Clara Simón Vázquez - Lunes, 30 de Noviembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

El factor de transcripción STAT5 es un importante mediador de la señalización de las citocinas durante la hematopoyesis, y su activación constitutiva está a menudo asociada con el desarrollo de las leucemias. Se sabe que la señalización desde el receptor de la interleucina 7 (IL-7R) activa a STAT5 y desempeña un papel esencial en el desarrollo de los linfocitos B y T. En un estudio que se publica hoy en Nature Immunology se ha analizado la función molecular de STAT5 en el desarrollo de los linfocitos B en el adulto, en un modelo de ratón "desactivado" condicional restringido al desarrollo linfoide. "Este modelo se ha combinado con otros de ratón con ganancia o pérdida de función de factores de transcripción o moléculas antiapoptósicas", ha explicado a Diario Médico César Cobaleda, científico titular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, de Madrid, que ha colaborado con el grupo de Meinrad Busslinger, del Instituto de Patología Molecular de Viena, en el citado trabajo.

Se ha visto que STAT5 y la señalización a través de la IL-7 son necesarias para la supervivencia celular durante el desarrollo temprano de los linfocitos B. "Esto se demuestra porque la sobreexpresión mediante transgénesis de la proteína antiapoptósica Bcl2 rescata el desarrollo de los linfocitos deficientes en STAT5".

Su papel tras la señalización desde el IL-7R es permitir la supervivencia celular en la diferenciación desde los progenitores linfoides hasta los linfocitos pro-B.

Cobaleda ha recordado que "esa supervivencia está mediada por el gen Mcl1, pues en el trabajo se demuestra por primera vez que Mcl1 es una diana crítica por debajo de STAT5, lo que se corroboró al eliminar de manera condicional el gen Mcl1 desde los progenitores linfoides".

Por el contrario, STAT5 y la señalización a través de la IL-7 no son necesarios para los estadios más avanzados del desarrollo de los linfocitos B, la formación de las células de memoria o de las células plasmáticas.

STAT5 y la señalización desde la IL-7 suprimen los reordenamientos de las cadenas ligeras kappa y lambda en las células pro-B. De esa manera, este sistema de señalización contribuye a la viabilidad de los linfocitos pro-B no sólo promoviendo la supervivencia celular, sino también frenando una recombinación prematura de las cadenas ligeras.
(Nature Immunology; DOI: 10.1038/ni.1827).

El VPH parece estar implicado en otros tipos de tumores


I Premio Carlos IV de Investigación en Medicina Preventiva y Salud Pública.

Diariomedico.com
ESPAÑA
EN LARINGE, FARINGE, CABEZA Y CUELLO
El VPH parece estar implicado en otros tipos de tumores

Las vacunas han sido una de las estrategias preventivas de salud pública más importantes de la historia de la medicina actual, según Xavier Bosch, experto mundial en VPH, que ha recibido el I Premio Carlos IV de Investigación en Medicina Preventiva y Salud Pública.


Raquel Serrano - Viernes, 20 de Noviembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.
Lunes, 30 de Noviembre de 2009 -

llaves conceptuales:
1. Además del cáncer de cérvix, se empieza a demostrar la implicación del VPH en algunos de la cavidad oral, laringe, faringe y cabeza y cuello
2. Actualmente se estudia la implicación del VPH en nuevas localizaciones, así como si las actuales vacunas tienen capacidad preventiva en ellas

Xavier Bosch, jefe de Programa de Investigación en Epidemiología del Cáncer del Instituto Catalán de Oncología y director del Centro Internacional de Información sobre el Virus del Papiloma Humano (VPH) y Cáncer, sabe que las vacunas son víctimas de su propio éxito, porque cuando se previene la enfermedad deja de existir y de verse y, sobre todo socialmente, el concepto de prioridad se va perdiendo.

"Las vacunas han sido y son la más potente intervención de prevención sanitarias después de la potabilización del agua, por lo que no se puede frivolizar sobre su eficacia, su seguridad, el potencial riesgo o con las teorías de las conspiraciones de intereses", según ha manifestado uno de los máximos expertos en infección por VPH y su relación con el cáncer, que ha cristalizado en la inclusión voluntaria en el calendario de inmunizaciones de la primera vacuna contra el VPH, virus causante del 5 por ciento de los tumores humanos.

A pesar de que se calcula que cerca de un 20 por ciento de cánceres humanos están causados por virus (el de las hepatitis B y C en cáncer hepático, el herpes virus en ciertas formas de Epstein-Barr), en estos momentos sólo se puede actuar preventivamente frente al virus B de la hepatitis y el del papiloma en cuello uterino.

Sus estudios y trayectoria le han hecho merecedor del I Premio Carlos IV de Investigación en Medicina Preventiva y Salud Pública, promovido por la compañía Sanofi Pasteur MSD y la Real Academia Nacional de Medicina, presidida por el profesor Manuel Díaz-Rubio, quien considera que los estudios de Bosch pueden considerarse como una de las mayores aportaciones en la historia de la medicina preventiva del siglo XX porque han supuesto un cambio en la capacidad de proteger a las mujeres contra una infección que figura como la principal responsable del cáncer de cuello uterino o cérvix, primero y segundo tumor ginecológico más frecuente en países en desarrollo e industrializados, respectivamente.

El recién creado Premio Carlos IV honra las actuaciones a favor del desarrollo de la salud pública que durante su reinado llevó a cabo este monarca. La Real Expedición Filantrópica de la Vacuna fue tal vez una de las más destacadas, ya que su objetivo era que la vacuna de la viruela alcanzase todos los rincones del imperio español y más especialmente a la población infantil.

Esta iniciativa se considera la primera expedición sanitaria internacional de la historia. Durante el acto de entrega del premio, otorgado pr la Infanta Margarita, Bosch ha explicado que pasados quince años de las primeras hipótesis sobre asociación entre VPH y cáncer, su equipo sigue trabajando en "nuevas ideas, ensayos con nuevas vacunas que van a añadirse al armamentario actual para ofrecer acciones preventivas sobre todo en los países del Tercer Mundo en las que las condiciones de vacunación son siempre más complejas".

Nuevas localizaciones
Su labor también se extiende a la investigación del papel de estas infecciones en otros tumores. "Además del cáncer de cuello uterino, se han identificado entre ocho y nueve tumores adicionales causados por los mismos virus del papiloma que son los tipos virales presentes en las vacunas actuales.

Así, el efecto protector que anticipábamos centrados en una de las localizaciones tumorales se está ampliando a un espectro que abarca a la práctica totalidad de tumores del tracto genital femenino y masculino. Pero es que estamos demostrando su implicación en una parte importante de tumores de la cavidad oral, cabeza y cuello, laringe y faringe, en los que la transmisión sexual tiene un peso específico".

Bosch ha adelantado a DM que los próximos pasos investigadores se centran en demostrar la implicación de estos virus en las nuevas localizaciones, por un lado, y eventualmente demostrar eficacia vacunal. En los primeros meses de 2010 el investigador espera empezar a publicar los resultados sobre un proyecto que ha incluido más de 15.000 tumores en 35 países y a través del que se intenta identificar los mismos fragmentos de VPH en esas otras localizaciones.

El segundo escalón parte de si la vacuna que se administra actualmente protegerá en otras localizaciones.A juicio de Bosch, para ofrecer la respuesta se requiere un diseño de estudios comparativos que "o se pondrán en marcha o que aprovecharán los datos de los ensayos en fase IV. Es posible que estos proyectos indiquen la capacidad de las actuales vacunas para prevenir esas nuevas localizaciones".

domingo, 29 de noviembre de 2009

ASMA - IntraMed - Artículos - Genotipo asmático



Interferon-Gamma
Genotipo asmático
Existen evidencias que la exposición crónica a endotoxinas bacterianas a edades tempranas de la vida se relacionan con un efecto protector para el desarrollo de sensibilización alérgica.

Dres. Peuchot, Juan Carlos; Contrera, Valeria; Prebianca, Paula; Cedrato, Angel


Estudios invasivos (BAL) confirman que los linfocitos th2 intervendrían en la respuesta inmunológica del asma bronquial. Existiría un incremento de la I.L 4 y una disminución del Interferón-Gamma en la vía aérea y en sangre periférica.

Se considera a la predisposición genética, como factor determinante en el origen de la inflamación. Ahora nos queremos detener en esta genética que determina un fenotipo Asmático.

Una enfermedad genética es aquella que se alberga en los cromosomas a través de su cadena de ADN y que se manifiesta, como tal si cuenta con los factores que le permiten manifestarse. EJ: Fenilcetonuria.

La Endotoxina seria un potente inductor de citoquinas Tipo 1(interferón-gamma e Interleuquinas). El Interferón-gamma regularía la producción de citoquinas Tipo 2 (I.L.4, 5, 13) involucradas en la patogénesis de enfermedades alérgicas.

La predisposición genética junto a los factores ambientales, marcan la variabilidad de las expresiones del asma bronquial infantil, existiendo estudios que lo confirman como la susceptibilidad de gemelos univitelinos, núcleos familiares, entre hermanos, primos y allegados.

Todo demuestra la condición poligénica del Asma bronquial, la suma de genes junto a la exposición del medio ambiente son responsables de la situación de asma a distintas edades. Los estudios bioquímicos nos permitirán clasificar diferentes fenotipos de asma.

La patogenia del asma esta ligada a la interacción del gen con el medio ambiente. Los estudios de ligaciones génicas en grupos familiares, las relaciones con grupos afectados y no afectados, nos permiten determinar el mayor riesgo de la enfermedad, de la susceptibilidad y la severidad

En el examen de la biopsia de la mucosa de la vía aérea en pacientes durante un episodio agudo de asma se encuentran una gran cantidad de linfocitos activados. Los linfocitos T CD4, muestran una reciproca inhibición del tipo TH1 inhiben la producción de citoquinas TH2 y viceversa.

Muchas observaciones confirman

- Altas concentraciones de RNAm para GASTA-3, un factor de transcripción genética reservado para la expresión de células solo TH2
-- Pacientes con asma en el BAL Contienen RNAm para IL-3, IL-4, IL5.
--- Interferón-gamma en bajas concentraciones en pacientes asmáticos

Clasificación de Enfermedades Genéticas

. Cromosomicas
.. Mendelianas
... Poligénicas o mitocondriales
.... Ambientales o teratogénicas




Patrick Gholt y col. Nature Inmunology, vol.5 N.7, July 2004.


Objetivos

Determinar los niveles en sangre de Interferón-gamma, Ig E y recuento de eosinofilos en R.N e ingresarlos en un protocolo de seguimiento clínico a 5 años
Determinar los niveles en sangre de Interferón-Gamma, IgE y recuento de eosinofilos en pacientes con antecedentes de episodios de sibilancias recurrentes y en pacientes sin antecedentes respiratorios
Se intento demostrar que: El Interferón-Gamma podría ser utilizado como marcador de diagnostico temprano de afecciones respiratorias
Material y método

Se analizaron 3 grupos de un total de 157 pacientes:


grupo A = 51 Pacientes Neonatos

grupo B = 53 pacientes con sibilancias recurrentes (4 a 10 años de edad)

grupo C = 53 niños sin antecedentes respiratorios (4 a 10 años de edad)

Se extrajeron muestras de sangre, bajo consentimiento informado para dosaje de Interferón-gamma, Hemograma con Recuento leucocitario, Dosaje de IgE.
Para Interferón-gamma, se utilizó Método ELISA, expresando resultados en UI/ml, con valores de referencia de 0,01 a 1,28 UI/ML.

Procedimiento de determinación de interferon-gamma sérico

Kit utilizado: IFN gamma-easia
Productor: biosource SA-Belgium
Método: inmunoensayo en fase sólida con anticuerpos monoclonales dirigidos contra distintos epitopes de IFN-gamma

Resultados

Niños con síntomas respiratorios
Conclusiones


Interferon-gamma:
Valor Promedio: 0,48 UI/ml
Rango mínimo: 0,42 UI/ml
Rango máximo: 0,53 UI/ml

IgE
Valor Promedio: 789 UI/ml

Recuento de Eosinofilos: 9%

Niños sin síntomas respiratorios

Interferon-gamma:
Valor Promedio : 0,91 UI/ml
Rango mínimo: 0,69 UI/ml
Rango máximo: 1,25 UI/ml

* Aparentemente el dosaje de Interferón-gamma podría comportarse como un buen marcador para definir fenotipos asmáticos

** Un aumento del Asma y una disminución de los estímulos entendiendo por tal los contactos con infecciones y con la naturaleza que desviaría la balanza hacia Th2

*** Durante el período fetal y en el momento del nacimiento es sabido que predomina en el sistema inmunitario el fenotipo Th2

**** Durante la infancia, el sistema inmunitario tiende a dejar predominar Th1 (si se lo estimula, mejor) que seria el que “evitaría el asma” y tendería a un equilibrio Th1/Th2

***** Los entornos mucho mas limpios, y el uso indiscriminados de antibióticos favorecen el predominio de Th2 en desmedro de Th1 y aumentaría el riesgo de padecer enfermedades inmunológicas-alérgicas como el asma

****** Una de las causas que impulsaron la realización del trabajo seria la escasa bibliografía encontrada relacionada con el dosaje del interferón gamma en niños con antecedentes atópicos, motivando nuevas investigaciones

******* Pensando en un futuro trabajo seria observar el comportamiento de dicho mediador en recién nacidos

AUTORES :
. Peuchot, Juan Carlos
· Contrera, Valeria
· Prebianca, Paula
· Cedrato, Angel

HIGA EVA PERON HOSPITAL
San Martin, Buenos Aires, Argentina

abrir aquí para acceder al documento IntraMed:
IntraMed - Artículos - Genotipo asmático

ASMA - IntraMed - Artículos - Asma grave en adultos



Mecanismos, diagnóstico y manejo
Asma grave en adultos
Esta revisión se ocupa de los mecanismos, factores de riesgo, diagnóstico, historia natural y manejo del asma grave, la cual afecta el 5 a 10% de los pacientes asmáticos.

Stephen T Holgate, Riccardo Polosa.
Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet 2006; 368: 780–93


Desarrollo
La mayoría de los pacientes con asma sufren el grado leve a moderado de la enfermedad, la cual se controla bien con una combinación de fármacos antiinflamatorios, en especial corticosteroides y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2. Sin embargo, en aproximadamente el 10% de los pacientes, el asma sigue siendo sintomática a pesar del tratamiento con dosis elevadas de corticosteroides inhalados y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 de acción prolongada. Los pacientes con asma refractaria tienen una gran alteración de su estilo de vida y hacen un uso desproporcionado de los recursos de atención médica (internaciones, visitas sin turno, guardias de urgencia). En 2000, la American Thoracic Society informó las conclusiones consensuadas de especialistas sobre la definición de asma siguiente criterios mayores y menores. No obstante, Moore y Peters hicieron notar que esa definición no estuvo sujeta a una evaluación prospectiva (panel). Al incorporar el uso de atención médica en la definición se pueden identificar los pacientes con mayor morbilidad. Por ejemplo, una internación previa por asma aumenta 10 veces el riesgo de mortalidad por la misma causa. El asma grave de un número de pacientes es eminentemente tratable pero su diagnóstico sigue siendo erróneo, o se subdiagnostica o recibe un tratamiento inadecuado. La gravedad del asma puede también resultar del mal cumplimiento del tratamiento, sobre todo por temor a los efectos secundarios de los corticosteroides inhalados o dificultades en el uso de los dispositivos para inhalar. Estos factores deben ser controlados antes de hacer el diagnóstico de asma refractaria. La supervisión del uso de corticosteroides orales y el tratamiento por un especialista suelen ser suficientes para detectar el tratamiento subóptimo y corregir ese problema.

Subfenotipos

La mayoría de los casos de asma leve a moderada se asocia con atopía, pero en la mayoría de los fenotipos graves y crónicos aparecen otras características. El asma refractaria es un trastorno heterogéneo que puede ser subdividido por sus características etiológicas, clínicas, fisiológicas o fisiopatológicas. Aunque la mayoría de los casos de asma grave comienza en la primera infancia como sibilancias persistentes asociadas con atopía, en general, el asma que comienza en la edad adulta no es alérgica y suele ser mal diagnosticada debido a que posee algunas características de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La anatomía patológica del asma de comienzo tardío es similar a la de la forma alérgica clásica con signos de inflamación con células T-helper-2 y remodelación tisular en ambas formas de la enfermedad. Estas características también se presentan en el asma infantil desde su inicio, lo cual indica que desde el comienzo, la enfermedad es más que solo la inflamación de la vía aérea. El humo del cigarrillo también es un factor importante que contribuye con la gravedad del asma, aumentando la resistencia a los corticosteroides y estimulando una respuesta neutrofílica intensa. El objetivo principal para clasificar los subfenotipos del asma grave es contar con una guía terapéutica y pronóstica.

Factores que favorecen la gravedad del asma

En la mayoría de los casos, existen muchos factores responsables del asma de difícil tratamiento. Muchos de los factores de riesgo que contribuyen con la cronicidad de la enfermedad también son disparadores del empeoramiento y las exacerbaciones, indicando la existencia de interacciones complejas con el ambiente.

Exposición a factores ambientales

Aunque la atopía es menos común en el asma grave, según la encuesta European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma (ENFUMOSA), está presente en alrededor del 60% de los pacientes en quienes los alergenos perennes, como los ácaros del polvo domiciliario, las cucarachas y los hongos (especialmente las especies Aspergillus y Alternaria), son responsables de la progresión de la enfermedad. La aspergilosis alérgica broncopulmonar es un subtipo de asma raro pero importante porque sin tratamiento puede provocar bronquiectasias. Sin embargo, aun en presencia de atopía, el asma grave es menos dependiente de la exposición a los aeroalergenos, como a otros factores ambientales, como la infección y la exposición a los polutos del aire. La excepción es el asma ocupacional, la cual puede ser clasificada como dependiente de la inmunoglobulina E¾por ej., ácido anhídrido, por levadura o de panadero¾o no dependiente de la inmunoglobulina E¾por ej., por diisocianatos. El asma de comienzo tardío está relacionada con la exposición ocupacional y ante su sospecha se deben tomar las medidas adecuadas por confirmar este diagnóstico, como el monitoreo del flujo pico espiratorio en el ambiente laboral y fuera de él. El humo del cigarrillo también provoca asma grave, causando en su evolución más síntomas, exacerbaciones más graves y frecuentes y una declinación acelerada de la función pulmonar basal.

Efectos adversos de los fármacos

La vía aérea de los asmáticos es altamente dependiente de la estimulación continua de los receptores adrenérgicos ß2 y el resultado de la administración de bloqueantes ß puede ser la evolución hacia el asma grave refractaria a los agonistas de los receptores adrenérgicos ß2. El asma es, por lo tanto, una contraindicación de esta clase de fármacos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y la adenosina indicados en las enfermedades cardiovasculares también se asocian con deterioro del asma. Sin embargo, la aspirina y los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son los que presentan los problemas más comunes y difíciles. La intolerancia a la aspirina ha emergido como un factor de riesgo prominente de asma grave tanto en ENFUMOSA como en el estudio TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens). En otro estudio realizado en 500 pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, el 51% requirió corticosteroides orales y el 24% corticosteroides inhalados en los 2 meses previos. En el estudio TENOR, la intolerancia a la aspirina fue un predictor del mayor nivel de obstrucción persistente de la vía aérea. La intolerancia a la aspirina se puede presentar en una tríada, con rinitis, rinorrea y asma y se asocia con un exceso de formación de cisteinil leucotrieno. El asma por intolerancia a la aspirina es cuatro veces menos común en los niños que en los adultos, aunque en parte podría tener una base genética con variaciones polimórficas en las enzimas que sintetizan el cisteinil leucotrieno y sus receptores.

Aunque son muchos los AINE que pueden desencadenar un empeoramiento del asma en pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, esos fármacos están restringidos a los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (indometacina, ibuprofeno) porque los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (celecoxib, refecoxib) no presentan estos efectos adversos. Cada vez hay mayor evidencia de que por inhibición de la ciclooxigenasa-1 desaparece en la vía aérea el efecto protector ejercido por la prostaglandina endógena E2 sobre la generación de leucotrienos por los mastocitos, eosinófilos y macrófagos. Como sería de esperar, los pacientes con asma por intolerancia a la aspirina suelen responder al tratamiento con antagonistas del receptor de cisteinil leucotrieno como el montelukast. Otros factores que han sido asociados con el asma grave son la apnea obstructiva del sueño y la disfunción de las cuerdas vocales. Ambos diagnósticos requieren un nivel de sospecha elevado y pruebas fisiológicas especiales para confirmar su presencia.

Psicopatología

El asma grave ha sido siempre asociada con trastornos psicológicos y psiquiátricos, considerados factores de riesgo importantes en relación con las visitas frecuentes a guardias de emergencia y la mortalidad por asma con depresión, ansiedad, pánico o miedo, y problemas de conducta que afectan en forma adversa el control de la enfermedad. El asma y su psicopatología pueden potenciarse mutuamente a través de vías psicofisiológicas directas, la falta de cumplimiento del tratamiento, la exposición a disparadores del asma y una percepción reducida de los síntomas asmáticos.

Factores endocrinos

El asma grave es dos a tres veces más común en las mujeres que en los hombres, como se demostró en los estudios ENFUMOSA y TENOR. Cuando el asma comienza en la niñez, es más común en los varones, pero durante el comienzo de la adolescencia, el asma grave predomina en las mujeres, persistiendo esta prevalencia hasta la edad adulta. La mayor prevalencia en el hombre que en la mujer del asma de comienzo en la edad adulta y del asma grave probablemente tenga relación con factores endocrinos, como lo indica su estrecha asociación con el ciclo menstrual, mientras que durante el embarazo, el asma suele mejorar, en especial en el segundo y tercer trimestres. También se ha comprobado que existe un polimorfismo genético del receptor estrogénico relacionado con la gravedad de la enfermedad, lo que presta una base genética a algunos de los efectos endocrinos nombrados. La tirotoxicosis es un factor endocrino bien conocido que provoca el descontrol del asma. La obesidad es un factor de riesgo recientemente reconocido, tanto para el asma como para su gravedad, en especial en las mujeres; como contrapartida, se ha comprobado que el adelgazamiento mejora el control del asma. Por otra parte, en cuanto a la relación del asma con la obesidad, los factores endocrinos (leptina y otras adipocinas como la adiponectina y la resistina) también actúan sobre las células inmunológicas e inflamatorias.

Comorbilidades

La coexistencia de rinitis crónica, poliposis nasal y sinusitis influye en la gravedad del asma. Hay mucha evidencia que demuestra que el tratamiento adecuado de esas enfermedades de las vías aéreas superiores trae beneficios para el asma a través de mecanismos no bien conocidos. El concepto de “unidad de la vía aérea” desarrollado por el grupo ARIA de la OMS ha llamado la atención sobre la importancia del tratamiento integral del tracto respiratorio en cuanto al manejo del asma. El reflujo gastroesofágico también se asocia a menudo con el asma crónica, tanto en adultos como en niños, posiblemente en relación con la proximidad de los órganos y las conexiones nerviosas. Sin embargo, dicen los autores, mientras que se ha comprobado que el tratamiento del reflujo influye poco sobre el control del asma, los resultados de dos estudios indican que los inhibidores de la bomba de protones en pacientes con reflujo sintomático mejoran el control del asma en los casos de asma grave.

Mecanismos del asma grave

Hasta hace bastante poco tiempo se consideraba que todos los casos de asma eran similares, diferenciándose solo por la gravedad y, por lo tanto, requiriendo un tratamiento que solo difería en la dosis, la vía de administración o la frecuencia de los corticosteroides y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 requeridos. Sin embargo, con la identificación de subfenotipos de asma este concepto pierde certidumbre. Las investigaciones realizadas en los últimos 20 años han comprobado la importancia de los mecanismos alérgicos, por la intervención prominente de un subgrupo de células T (denominadas Th2-símil) que producen citocinas y quimiocinas implicadas en la regulación de la inmunoglobulina E y la maduración, reclutamiento, imprimación y activación de los mastocitos, basófilos y eosinófilos. Las vías alérgicas que contribuyen con la disfunción de la vía aérea en el asma moderada leve son muy sensibles a los corticosteroides. No obstante, en el asma más grave, comúnmente el perfil inflamatorio se modifica y hay mayor compromiso de los neutrófilos y signos de destrucción tisular y remodelación de la vía aérea. En el asma grave, la vía aérea tiene el aspecto de una herida crónica con signos de lesión y reparación del epitelio. Como en cualquier herida, la respuesta a la lesión crea el estímulo necesario para que el mesénquima subyacente participe en el proceso de reparación. Este proceso se hace a través de la liberación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , el factor de crecimiento transformador a (TNFa), la amfirregulina, el factor de crecimiento símil ligado a heparina, el factor de crecimiento del queratinocito, el factor de crecimiento de los fibroblastos, los factores de crecimiento símil insulina, los factores de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento transformación ß. En conjunto, estos factores promueven la remodelación y la vasculogénesis.

Ante la injuria y el estrés, el epitelio de la vía aérea responde aumentando la expresión de receptores del EGF y disminuyendo las defensas antioxidantes. La alteración de la función epitelial y el aumento de la respuesta mesenquimática pone de relieve el papel potencial de la unidad trófica epitelio-.mesénquima (UTEM), la cual se asocia con el desarrollo pulmonar y la cronicidad y remodelación de la enfermedad. Este proceso incluye mayor depósito de matriz en la lámina reticular subepitelial de la membrana basal, la disrupción de los filamentos de elastina y la deposición de colágenos de reparación de los tipos 1, 3, 5 y 6 y de proteoglucanos, en toda la pared de la vía aérea (incluyendo el músculo liso) provocando el engrosamiento y la rigidez de la vía aérea. La relación entre el engrosamiento y la rigidez de la vía aérea con hiperreactividad se desconoce, aunque las modificaciones que presenta el músculo liso de la vía aérea parecen ser importantes. En el asma grave, los haces espirales de músculo liso aumentan en número y tamaño y crecen hacia arriba hasta afectar las vías aéreas superiores (incluyendo la tráquea) y, en la periferia, a los bronquiolos respiratorios y los conductos alveolares. Dentro de este nuevo microambiente se modifica la capacidad para reclutar, retener y activar selectivamente a células inflamatorias como monocitos, mastocitos y neutrófilos. Por lo tanto, dicen, a pesar de la administración de dosis elevadas de corticosteroides inhalados y orales, los mastocitos persisten o aún aumentan, en especial aquellos que están dentro o en la vecindad de los haces musculares lisos de la vía aérea; muchas de estas células contienen concentraciones elevadas de TNFa.

En los pacientes que reciben dosis elevadas de corticosteroides inhalados el TNFa también aumenta en el lavado bronquioalveolar, el líquido y las biopsias de la vía aérea, en el nivel del mRNA. Los mastocitos también son una fuente importante de interleucina 13, una citocina con potencial para excitar los procesos inflamatorios y de remodelación. Los factores que mantienen la activación de la UTEM podrían incluir alergenos¾especialmente aquellos con actividad biológica como los derivados de los ácaros del polvo domiciliario, los hongos y las cucarachas¾infecciones virales recurrentes ligadas a las exacerbaciones y, los polutos del aire (de exteriores e interiores, incluyendo el humo del cigarrillo ambiente).

Respuesta a los corticosteroides

Si la dependencia a los glucocorticoides es importante para el mantenimiento del control del asma, cualquier defecto de esta vía podría ser problemático. El tratamiento con corticosteroides es eficaz solo en el 70% de la población general con asma. En el asma grave, la proporción de pacientes con menor respuesta a los corticosteroides inhalados y orales es mayor que en los pacientes con asma leve a moderada. Son muchos los mecanismos que se han propuesto para esta refractariedad a los corticosteroides, como la activación de la citosina proinflamatoria del la proteinocinasa activada por el mitógeno p38 (la cual interfiere con la traslocación nuclear de los receptores de corticosteroides), la activación reducida de la acetilación de una lisina residual en la histona-4 de la cromatina nuclear que produce una reducción de la activación de los genes antiinflamatorios y, una mayor expresión de los receptores de corticosteroides que alternan en variantes ß y sirven como un inhibidor negativo dominante por competencia con la variante funcional completa del GRa. También se ha propuesto que las citocinas Th-2 intervienen, en parte, en el asma grave refractaria a los corticosteroides con células T CD4+ con menor capacidad de respuesta a la dexametasona para producir la citocina antiinflamatoria interleucina 10 que las células de los pacientes sensibles a los corticosteroides. La genética también podría representar un papel en la reducción de la sensibilidad a los corticosteroides.

Remodelación de la vía aérea

Todos los estudios sobre asma grave crónica han identificado un grado de obstrucción fijo del flujo de la vía aérea como una característica distintiva. Sin embargo, dicen los autores, existe un subgrupo de asma grave con vías aéreas altamente inestables y una hiperreactividad bronquial importante, detectada aún luego de la inhalación de solución salina isotónica, denominada asma débil o inestable. Estos pacientes tienen mayor riesgo de broncoconstricción grave inesperada, lo cual puede ser catastrófico. Los pacientes suelen ser jóvenes, mujeres y con mucho componente atópico. A diferencia del asma crónica de difícil tratamiento, se acompaña por una función pulmonar basal reducida, parcialmente reversible con agonistas ß2 y se acompaña del aumento de los volúmenes pulmonares, la reducción de la capacidad vital y cierto grado de hipoxemia. La tomografía computarizada de alta resolución muestra vías aéreas engrosadas que aumentan en proporción a la gravedad de la enfermedad y son inversamente proporcionales al nivel de hiperreactividad bronquial. Es posible que la remodelación de las vías aéreas sea un mecanismo de protección para protegerlas de la broncoconstricción repetida. Aunque existen controversias sobre la importancia de la remodelación de la vía aérea en el asma, los factores que predisponen a una declinación acelerada de la función pulmonar a lo largo del tiempo incluyen el humo del cigarrillo, el sexo masculino, la rinosinusitis concurrente y la eosinofilia persistente del esputo.

En un estudio se comprobó que el músculo liso de la vía aérea aumenta en cantidad y se torna más superficial. Estas modificaciones del músculo liso podrían ser importantes para la función de un gen de susceptibilidad en el asma que codifica la desintegrina A y la metaloproteinasa 33 (ADAM33). Éste es un gen nuevo de susceptibilidad asmática identificado por clonación posicional, cuyo polimorfismo se asocia no solo con el asma y la hiperreactividad bronquial sino también con una declinación acelerada de la función pulmonar en su evolución en cierto sector de la población, en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, indicando que el ADAM33 interviene en la lesión y reparación crónicas de la vía aérea. Otras anormalidades asociadas con la gravedad de la enfermedad son la pérdida de la retracción elástica y el aumento de la compliance pulmonar, ambos factores de riesgo de asma casi fatal. La remodelación de la mayoría de las vías aéreas periféricas y la pérdida de los tabiques alveolares pueden favorecer esas anormalidades. A medida que el asma se torna más grave, aparece otra característica que es la disminución de la percepción de disnea, cuyo mecanismo se desconoce. Estos pacientes tienen un riesgo muy elevado de ataque con riesgo de vida.

La mayor producción de moco es otra característica del asma, un problema que adquiere más importancia en el caso del asma grave. La metaplasia de las células caliciformes depende, en parte, de la señalización del receptor de EGF dependiente de neutrófilos, y las interacciones con citocinas específicas, especialmente el TNFa y la interleucina 13, indican que este componente ignorado del asma es tratable con los nuevos abordajes terapéuticos. En el asma grave no solo aumentan las propiedades viscoelásticas del mucus sino también la producción de mucus se extiende hasta las vías aéreas pequeñas donde su efecto sobre la función pulmonar parece ser muy importante.

Exacerbaciones del asma

Las exacerbaciones asmáticas son los empeoramientos agudos de la enfermedad, con una duración de 3 días o más y la necesidad de atención de urgencia, con aumento del tratamiento y suspensión de las actividades habituales. El asma grave se caracteriza por 2 o más exacerbaciones por año. Hasta el momento, no ha habido mucha dedicación para conocer las causas de estos cuadros, y se siguen atribuyendo a la exposición a alergenos o al tratamiento subóptimo.

Gracias a la disponibilidad de métodos de detección genéticos se ha comprobado que la mayoría de las exacerbaciones está relacionada con los virus, siendo el más importante el del resfrío común. Las exacerbaciones inducidas por virus ocurren en determinadas épocas del año y se acompañan por disminución de la neutrofilia de la vía aérea, son relativamente refractarias a los corticosteroides y conllevan mayor mortalidad por asma. Los pacientes con asma grave no sufren más episodios virales que los sujetos no asmáticos o asmáticos con asma leve, pero cuando se infectan, el efecto sobre la función de la vía aérea inferior es importante. En los no asmáticos, la infección de las células epiteliales con rinovirus inicia una cascada de sucesos que conduce a la inhibición de la replicación viral, la muerte celular programada y, como consecuencia, la eliminación viral eficaz. Sin embargo, dicen los autores, independiente de la gravedad del asma, esos procesos son defectivos debido a una producción de interferón ß deficiente. Estas comprobaciones hacen pensar en la posibilidad de restauración de la respuesta inmunológica natural a través del uso de interferón ß exógeno inhalado o induciendo una mayor producción por las células epiteliales de la vía aérea asmática, siendo ésta una intervención terapéutica novedosa para prevenir las exacerbaciones graves en los pacientes de mayor riesgo. La detección de rinovirus pasados 6 meses de haber sufrido una exacerbación y la evidencia de infección por rinovirus en la infancia, como un predictor importante de disnea persistente, indican que los virus respiratorios también podrían ser importantes en el origen y la persistencia del asma.

Ciertas bacterias también se asocian con exacerbaciones del asma, en especial Chlamydia pneumoniae y Micoplasma pneumoniae. Su presencia en el esputo y las biopsias de pulmón también tiene relación con la gravedad de la enfermedad y su mala evolución. A este respecto, la asociación tan cercana hallada entre el número de células T CD8+ en la vía aérea, las cuales son una línea de defensa importante contra la infección, y la declinación a largo plazo de la función pulmonar presenta un interés particular.

Los polutos del aire exterior también afectan las vías aéreas de los pacientes asmáticos; el ozono, las partículas, el dióxido de azufre y el óxido de nitrógeno están relacionados con una cantidad mayor de internaciones hospitalarias y atención de urgencia. Una causa importante de exacerbaciones es un control subóptimo del tratamiento y el progreso de la inflamación de la vía aérea. Bajo estas circunstancias, en el asma moderada a grave, el nivel de eosinofilia en el esputo es muy útil, como se demostró en un estudio, en el que la estrategia terapéutica dirigida a normalizar la eosinofilia del esputo redujo las exacerbaciones y las internaciones hospitalarias sin la necesidad de un tratamiento antiinflamatorio adicional. La medición del óxido nítrico espirado también se reportó como un buen marcador de asma refractaria grave con eosinofilia persistente.

Inflamación crónica de la vía aérea

Aunque el asma crónica se asocia con eosinofilia de la vía aérea, cuando la enfermedad adopta un fenotipo grave el perfil inflamatorio suele ser diferente, ya que en el esputo aparecen neutrófilos, solos o junto con eosinófilos. En un principio se creía que este proceso aparecía en respuesta al aumento de los corticosteroides inhalados porque, a diferencia de su efecto proapoptótico sobre los eosinófilos, esos fármacos favorecen la supervivencia de los neutrófilos. Sin embargo, dicen los autores, en el asma grave, los neutrófilos también se hallan en un estado activado, y las cifras se correlacionan con los índices de lesión de la vía aérea y la disminución de la capacidad de respuesta a los corticosteroides. Estas modificaciones pueden ser explicadas por un cambio en el perfil inflamatorio, variando de células Th2 a células símil Th-1, con mayor expresión de TNFa e interferón g. La importancia del TNFa como citocina multifuncional en el asma refractaria grave ha aumentado luego de haber comprobado que el gen de expresión aumentó 30 veces en las vías aéreas como así una expresión mayor de TNF por células mononucleares circulantes del precursor de membrana, de la enzima segmentadora del TNFa y sus receptores p75 y p55, como así la mayor secreción de TNFa soluble, aun en presencia de dosis elevadas de corticosteroides inhalados u orales. Los mecanismos responsables de este cambio en el fenotipo inflamatorio se desconocen, aunque se ha demostrado que el TNFa aumenta el nivel de la isoforma a del receptor de corticosteroides y tiene efectos múltiples sobre las células inflamatorias y estructurales de las vías aéreas.

Existe un grupo de pacientes con asma grave en quienes hay poca evidencia de inflamación pero que sufren un aumento del músculo liso de la vía aérea (asma pauciinflamatoria). Aunque este hallazgo podría representar la consecuencia irreversible de la inflamación crónica que se resuelve con corticosteroides, podría también representar otro fenotipo de asma grave en el cual la inflamación no es el cuadro principal. Un aumento del músculo liso de la vía aérea es característico del asma crónica, aunque todavía se desconoce cuál es su relación con la inflamación. Se ha comprobado que en el asma, el músculo liso muestra un fenotipo de secreción y remodelación muy anormal, pero al mismo tiempo se comporta de manera diferente de lo normal en su respuesta a los agonistas y relajantes de la contracción. Un defecto en la capacidad de los corticosteroides para inhibir las células musculares lisas de la vía aérea obtenidas por proliferación, observado en pacientes con asma grave, comprende la mayor expresión de variantes empalmadas ineficaces de la vía CCAAT/facilitador de la unión a la proteína a (en inglés: C/EBPa). La importancia del músculo liso de la vía aérea en el asma grave requiere más investigación, en cuanto a su papel en la biopatología y su asociación con los componentes inflamatorios de la enfermedad.

Importancia de la vía aérea pequeña

Los estudios anatomopatológicos en pacientes fallecidos por asma revelan un compromiso importante de las vías aéreas periféricas con respuestas inflamatoria, del músculo liso y de remodelación. Las biopsias transbronquiales han confirmado el compromiso de la vía aérea periférica en el asma grave, incluyendo los alvéolos. Por otra parte, dicen, la distribución de las células inflamatorias también varía, presentándose con mayor infiltración en la región adventicia y diferentes tipos de células inflamatorias, como los mastocitos quimasa positivos (tipo tejido conectivo). Debido a que un fenotipo similar de mastocito se halla presente en forma aumentada dentro de los haces de músculo liso de las vías aéreas mayores, se ha comenzado a considerar a los mastocitos como células inflamatorias importantes en el asma crónica. El compromiso extenso de la vía aérea pequeña en la enfermedad grave tiene consecuencias importantes para los fármacos de administración inhalatoria y sistémica y podría explicar la mayor eficacia de las fórmulas de corticosteroides que contienen hidrofluoroalcanos.

Diagnóstico y evaluación del asma grave

Aunque para el diagnóstico y la subclasificación del asma grave se han utilizado los algoritmos más nuevos, todavía ninguno ha sido validado para su uso en la práctica clínica. Sin embargo, aclaran los autores, una serie de pasos fundamentales podría incluir el diagnóstico de asma con la evaluación de los factores subyacentes (subtratamiento y mal cumplimiento del tratamiento) y del fenotipo de asma. Aunque el diagnóstico de asma de acuerdo con las normas conocidas es sencillo, sería difícil establecer la presencia de fenotipos en los que existe una obstrucción importante del flujo de la vía aérea, variabilidad diurna y participación en la enfermedad de las vías aéreas pequeñas. En estos casos, es conveniente determinar la función pulmonar, incluyendo los volúmenes pulmonares y la evaluación de la función de la vía aérea pequeña, la radiografía de tórax, la tomografía computarizada y, si el FEV1 basal es mayor de 60% del esperado, es útil la estimulación bronquial con metacolina. Es muy importante la citología del esputo para la identificación de eosinófilos y neutrófilos. El óxido nítrico espirado es una guía no invasiva útil para establecer la inflamación eosinofílica, pero dado que muchos pacientes todavía reciben corticosteroides en la presentación inicial, los valores pueden ser normales. Hay que tener gran cuidado en excluir la bronquiolitis obliterante, la aspergilosis alérgica broncopulmonar, el síndrome de Churg-Strauss y el cierre paradójico de las cuerdas vocales. La evaluación del estado atópico, de las vías aéreas superiores en búsqueda de rinosinusitis y del reflujo gastroesofágico son parte del estudio clínico.

De acuerdo con las normas vigentes, la gravedad del asma puede clasificarse en estadios según el tratamiento clínico instituido. Cuando el paciente todavía está recibiendo tratamiento, la gravedad se establece por las características clínicas presentes y un régimen terapéutico diario. La gravedad de las exacerbaciones asmáticas agudas suele ser subestimada por los pacientes, sus familiares y los profesionales de la salud, siendo éste un factor importante que contribuye con la mortalidad. Los factores específicos de mortalidad son el antecedente de ataques con riesgo de vida, una internación hospitalaria en el último año, intubaciones previas por asma, psicopatología, comorbilidades, reducción o abandono reciente de los corticosteroides y mal cumplimiento del tratamiento prescrito.

Manejo del asma grave

Según las guías más usadas, la prevención terciaria intenta reducir la exposición a los inductores y disparadores conocidos del mal control del asma. Sin embargo, existe poca evidencia de que el tratamiento de estos factores tenga mucho efecto sobre el control del asma; por ejemplo, aunque se sabe que los alergenos inhalados son importantes en la inflamación, las estrategias para evitarlos no han dado buenos resultados. El tratamiento estándar del asma grave incluye los corticosteroides inhalados en dosis elevadas, combinados con agonistas ß2 de acción prolongada, habitualmente reunidos y administrados en un solo inhalador. Las alternativas son los antagonistas de los receptores del cisteinil leucotrieno y la teofilina de liberación sostenida. Estos tratamientos también pueden agregarse a la terapia combinada.

Debido a que los corticosteroides inhalados comienzan a perder su eficacia a medida que se aumenta la dosis por encima de 800-1000 µg de equivalentes del dipropionato de beclometasona por día y a que los efectos locales y sistémicos aumentan, se debe tener cuidado con no superar los 2000 µg/día, en especial en pacientes de mediana edad o más. Un corticosteroide nuevo, la ciclesonida, ha mostrado un índice terapéutico mejor pero todavía no ha sido aprobado para ser utilizado en dosis elevadas en el asma grave. En los casos que requieren corticosteroides orales, la dosis debe ser lo más baja posible. Una revisión de la revista Cochrane concluyó que el uso de agonistas ß2 de acción prolongada permite reducir un 57% los corticosteroides inhalados. También hay mucha evidencia a favor de que el tratamiento adecuado con corticosteroides inhalados reduce significativamente la mortalidad por asma y las internaciones hospitalarias por asma grave. El uso tan difundido de los corticosteroides inhalados en el asma es la explicación más probable de la declinación de la mortalidad observada en los 3 a 5 años últimos en varios países que han puesto en práctica las recomendaciones sobre el asma. Sin embargo, en un estudio europeo realizado en 14 países, solo el 17% de los pacientes con asma sintomática persistente utilizaron corticosteroides inhalados diariamente, con mucha variabilidad en su captación entre los países. Los efectos de los corticosteroides sobre la remodelación de la vía aérea y otros aspectos de la historia natural del asma son controvertidos, ya que algunos responden (por ej, la declinación de la función pulmonar), y otros no (la hipertrofia y la hiperplasia del músculo liso). Los tratamientos corticosteroideos con dosis bajas se asocian con metotrexato, ciclosporina A y oro por vía oral, pero, en general, tienen efectos limitados y efectos adversos importantes. Los estudios al respecto no son concluyentes. No obstante, para lograr mejores resultados se aconseja ajustar las dosis de metotrexato a la gravedad de los síntomas del paciente.

Ante la sospecha de la participación de C. pneumoniae como factor que interviene en la obstrucción persistente del flujo aéreo o las exacerbaciones, es eficaz el agregado de macrólidos. El consumo diario de muchos fármacos hace más complejo el tratamiento y atenta contra la adherencia al mismo. En casos extremos se ha llegado al trasplante pulmonar bilateral con cierto éxito. Como sucede con los agonistas ß2 de acción corta, también se presentan problemas con el uso exagerado de los agonistas ß2 de acción prolongada. Un estudio importante por sus resultados comprobó que la proporción de pacientes que recibía agonistas ß2 de acción corta como monoterapia era elevada como así las muertes en una subpoblación de afroamericanos cuyo asma era más grave que en el resto de los sujetos de la población general que participaron en el trabajo. Una explicación para este hecho es que el aumento de la mortalidad por asma relacionado con el tratamiento tiene que ver con los farmacogenes. En presencia de la variante polimórfica Arg/Arg de adrenorreceptores ß2, el tratamiento sistemático del asma con salbutamol provoca más el deterioro del control clínico que la mejoría observada cuando se trata de la variante Gly/Gly. Otros 2 trabajos demostraron efectos similares del salmeterol, independientemente de si los pacientes recibían corticosteroides inhalados. Estos hallazgos, junto con la menor eficacia de los agonistas ß2 de acción prolongada en el asma infantil requiere más investigación, en especial desde que se están desarrollando agonistas ß2 de tercera generación, de acción aún más prolongada. Con respecto al uso de agonistas ß2 de acción corta, su mayor uso por los pacientes asmáticos debe considerarse un índice de empeoramiento del control del asma, que requiere el aumento del tratamiento antiinflamatorio. El uso de agonistas ß2 de acción corta en dosis elevadas mediante un inhalador o un nebulizador portátil debe quedar reservado para el tratamiento de las exacerbaciones. Otra revisión de Cochrane concluye que hay poca evidencia que avale el uso de anticolinérgicos como parte del tratamiento combinado para las exacerbaciones del asma.

La inmunoglobulina humana intravenosa en dosis elevadas es eficaz en algunos pacientes con asma grave dependiente de los corticosteroides y tiene efectos supresores en la inflamación persistente, pero su costo e inconvenientes impiden la difusión de su aplicación.

La evaluación y el tratamiento posterior de la rinosinusitis son una parte importante del plan de manejo del asma grave, habiéndose informado sobre una mejoría clínica importante en el control de la enfermedad. El tratamiento del reflujo gastroesofágico con inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol, esomeprazol) es beneficioso pero solo en pacientes en los que existen ambas afecciones. Es importante descartar otras comorbilidades, como el adelgazamiento en los asmáticos graves que presentan sobrepeso, el desequilibrio hormonal en las mujeres, en las que se ha observado una relación entre el empeoramiento de la enfermedad y el ciclo menstrual, y el tratamiento de las infecciones fúngicas, en especial la aspergilosis alérgica broncopulmonar. La eosinofilia persistente y el compromiso multiorgánico como la mononeuropatía multiplex en presencia de asma grave deben hacer sospechar el síndrome de Churg-Strauss, el cual, además de los corticosteroides orales, requiere tratamiento inmunosupresor.

Enfoques terapéuticos nuevos

Una novedad en el tratamiento del asma alérgica grave que no responde al tratamiento combinado adecuado es el anticuerpo que bloquea la inmunoglobulina G1 monoclonal humanizada. El estudio GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) en pacientes con asma incontrolada analizó el efecto de seguir aumentando el tratamiento combinado hasta llegar al control total o alcanzar la dosis de 1000 µg de fluticasonasa y comprobó que el 38% de los pacientes continuó con un control inadecuado. Este porcentaje disminuyó al 31% solo después de haber agregado corticosteroides orales. En una serie de seis trabajos clínicos en fase III de 2548 adultos con asma alérgica grave tratados con el agregado de omalizumab por vía subcutánea 2 a 4 veces por semana durante 28-52 semanas, se obtuvieron beneficios, como los expresaron varias mediciones del resultado incluyendo exacerbaciones, síntomas, función pulmonar y calidad de vida en relación con el asma. Sin embargo, solo hubo modificaciones pequeñas de la espirometría basal. El omalizumab se indica conforme a la concentración sérica total de IgE (300-700 UI/mL) y el peso corporal. El fármaco alcanza sus efectos no solo eliminando la IgE de la circulación y los tejidos en forma de complejos pequeños, sino también promoviendo la pérdida de receptores de IgE de alta afinidad de los mastocitos, basófilos y células dendríticas, acompañado por la reducción de la inflamación de la vía aérea. La respuesta terapéutica pico con omalizumab se alcanza a las 12 a 16 semanas de tratamiento. Dado que solo dos tercios de los pacientes responde al omalizumab, sería necesario hacer una evaluación más allá de las 16 semanas de tratamiento. Como en otras enfermedades, existe la necesidad de saber si existe el estado de respondedor y no respondedor, con el fin de desarrollar un test sencillo que pueda predecir cuáles son los pacientes que pueden mejorarse con este tratamiento.

Con la evolución de la enfermedad y una vez alcanzada una gravedad extrema, puede ser útil el bloqueo de una citocina Th-1. El fracaso de los corticosteroides inhalados para reducir el TNFa y las citocinas derivadas de Th-1 en la vía aérea de los asmáticos podría explicar porqué los corticosteroides inhalados tienen efectos limitados en las formas más graves del asma y es posible que los tratamientos que bloquean el TNFa e interfieren con las citocinas derivadas de Th1 puedan representar un avance en el manejo de aquellos pacientes asmáticos particularmente resistentes a las modalidades terapéuticas más utilizadas.

Considerando que existe una expresión mayor de TNFa en las vías aéreas de los pacientes con asma refractaria grave, un gran adelanto ha sido la demostración de la eficacia del etanercept, una proteína de fusión del receptor de TNF soluble. En dos estudios pequeños se comprobaron resultados muy buenos sobre la hiperreactividad bronquial y la calidad de vida relacionada con el asma, pero sorprende su escasa acción antiinflamatoria. Se cree que la acción principal del etanercept está dirigida hacia el músculo liso de la vía aérea. Otros tratamientos biológicos en estudio se basan en el interferón a, la antiinterleucina 13 y los anticuerpos monoclonales anti-CD25 (daclizumab). Los costos potenciales de estos tratamientos modernos realzan la importancia de establecer los subfenotipos del asma, para que puedan ser aplicarlos en los pacientes identificados como más respondedores a un tratamiento específico.

Conclusiones

El reconocimiento de que existe un número importante de pacientes cuya asma no tiene un control adecuado con los tratamientos convencionales revela una necesidad clínica no satisfecha en esta enfermedad. Con la tendencia creciente actual que tiene el asma infantil, se puede esperar el aumento del asma grave en los adultos. Los autores sostienen que el diagnóstico precoz y la subclasificación de los fenotipos del asma pueden lograr un diagnóstico más correcto y dirigir las intervenciones preventivas y terapéuticas en forma más adecuada y específica. La aplicación de tecnologías genéticas, farmacogenéticas y proteómicas para identificar los biomarcadores importantes de asma grave permitirá la implementación de estrategias preventivas y terapéuticas personalizadas para cubrir las necesidades individuales de los pacientes.

ABRIR AQUÍ para acceder al documento IntraMed:
IntraMed - Artículos - Asma grave en adultos

Referencias
1. Bousquet J, Bousquet PJ, Godard P, Daures JP. The public health implications of asthma. Bull World Health Organ 2005; 83: 548–54.
2. Barnes N. Most di. cult asthma originates primarily in adult life. Paediatr Respir Rev 2006; 7: 141–44.
3. Goddard P, Chanez P, Siraudin L, Nicoloyannis N, Duru G. Costs of asthma are correlated with severity, a I year prospective study. Eur Respir J 2002; 19: 61–67.
4. Dolan CM, Fraher KE, Bleecker ER, et al. Design and baseline characteristics of the epidemiology and natural history of asthma: a large cohort of patients with severe or di. cult-to-treat asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 32–39.
5. American Thoracic Society. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2341–51.
6. More WC, Peters SP. Severe asthma: an overview. J Alergy Clin Immunol 2006; 117: 487–94.
7. Tough SC, Hessel PA, Ru. M, Green FH, Mitchell I, Butt JC. Features that distinguish those who die from asthma from community controls with asthma. J Asthma 1998; 35: 657–65.
8. Harrison BD. Di. cult asthma in adults: recognition and approaches to management. Intern Med J 2005; 35: 543–47
9. Wenzel S. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 149–60.
10. Oswald H, Phelan PD, Lanigan A, et al. Childhood asthma and lung function in mid-adult life. Pediatr Pulmonol 1997; 23: 14–20.
11. Tinkelman DG, Price DB, Nordyke RJ, Halbert RJ. Misdiagnosis of COPD and asthma in primary care patients 40 years and over. J Asthma 2006; 43: 75–80.
12. Humbert M, Menz G, Ying S, et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than di. erences. Immunol Today 1999; 20: 528–33.
13. Fedorov IA, Wilson SJ, Davies DE, Holgate ST. Epithelial stress and structural remodelling in childhood asthma. Thorax 2005; 60: 389–94.
14. Saglani S, Molyneux C, Gong H, et al. Ultrastructure of the reticular basement membrane in asthmatic adults, children and infants. Eur Respir J 2006; published online April 26. DOI:09031936.06.00056405v1.
15. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. Factors associated with persistent air. ow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 744–48.
16. Thompson NC, Spears M. The in. uence of smoking on the treatment response in patients with asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 57–63.
17. Pedersen B, Dahl R, Karlstrom R, Peterson CG, Venge P. Eosinophil and neutrophil activity in asthma in a one-year trial with inhaled budesonide: the impact of smoking. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1519–29.
18. Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Curr Opin Pulm Med 2004; 10:44–50.
19. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003; 22: 470–77.
20. Gibson PG. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 185–91.
21. Nieves A, Magnan A, Boniface S, et al. Phenotypes of asthma revisited upon the presence of atopy. Respir Med 2005; 99: 347–54.
22. Malo JL Asthma maybe more severe if it is work-related. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 406–07.
23. Silverman RA, Boudreaux ED, Woodru. PG, Amargo CA Jr. Cigarette smoking among asthmatic adults presenting to 64 emergency departments. Chest 2003; 123: 1472–79.
24. Sturdy PM, Butland BK, Anderson HR, et al. Deaths certi. ed as asthma and use of medical services: a national case-control study. Thorax 2005; 60: 909–15.
25. James AL, Palmer LJ, Kicic E, et al. Decline in lung function in the Busselton Health Study: the e. ects of asthma and cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 109–14.
26. Mascia K, Heselkorn T, Deniz YM, Miller DP, Bleeker ER, Borish L. Aspirin sensitivity and the sensitivity of asthma: evidence for irreversible airway obstruction in patients with severe or di. cult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 970–75.
27. Szezeklik A, Nizankowska, Duplaga M. Natural History of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J 2000; 16: 432–36.
28. Sanak M, Szczeklik A. Genetics of aspirin induced asthma. Thorax 2000; 55 (suppl 2): S45–47.
29. Szczeklik A, Sanak M. The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur J Pharmacol 2006; 533: 145–55.
30. Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E, et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 9–14.
31. Yigla M, Tov D, Solomonov A, Rubin AH, Harley D. Di. cult-to-control asthma and obstructive sleep apnoea. J Asthma 2003; 40: 865–71.
32. Jain S, Bandi V, O. cer T, Wolley M, Guntupalli KK. Role of vocal cord function and dysfunction in patients presenting with symptoms of acute asthma exacerbation. J Asthma 2006; 43:207–12.
33. Barton CA, McKenzie DP, Walters EH, Abramson MJ, The Victorian Asthma Mortality Study Group. Interactions between psychosocial problems and management of asthma: who is at risk of dying? J Asthma 2005; 42: 249–50.
34. Nouwen A, Freeston MH, Labbe R, Boulet LP. Psychological factors associated with emergency room visits among asthmatic patients. Behav Modif 1999; 23: 217–33.
35. Lehrer P, Feldman J, Giardino N, Song HS, Schmaling K. Psychological aspects of asthma. J Consult Clin Psychol 2002;
36. 70: 691–711.
37. Wright AL, Stern DA, Kau. mann F, Martinez FD. Factors in. uencing gender di. erences in the diagnosis and treatment of asthma in childhood: the Tucson Children’s Respiratory Study. Pediatr Pulmonol 2006; 41: 318–25.
38. Brenner BE, Holmes TM, Mazal B, Carmago CA Jr. Relation between phase of the menstrual cycle and asthma presentations in the emergency department. Thorax 2005; 60: 806–09.
39. Schatz M. Interrelations between asthma and pregnancy: a literature review. J Allergy Clin Immunol 1999; 158: S330–06.
40. Dijkstra A, Howard TD, Vonk JM, et al. Estrogen receptor 1 polymorphisms are associated with airway hyperresponsiveness and lung function decline, particularly in female subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 604–11.
41. Luong KV, Nguyen LT. Hyperthyroidism and asthma. J Asthma 2000; 37: 125–30.
42. Shore SA, Johnston RA. Obesity and asthma. Pharmacol Ther 2006; 110: 83–102.
43. Saint-Pierre P, Bourdin A, Chanez P, Daures JP, Godard P. Are overweight asthmatics more di. cult to control? Allergy 2006; 61: 79–84.
44. Sood A, Ford ES, Camargo CA Jr. Association between leptin and asthma in adults. Thorax 2006; 61: 300–05.
45. Breciani M, Paradis L, Des Roches A, et al. Rhinosinusitis in severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 73–80.
46. Bachert C, van Cauwenberge P, Khaltaer N, World Health Organization. Allergin rhinitis and its impact on asthma. In collaboration with the World Health Organization. Executive summary of workshop report 7–10 December 1999, Geneva, Switzerland. Allergy 2002; 57: 841–55.
47. Gibson PG, Henry RL, Coughlan JL. Gastro-oesophageal re. Ux treatment for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD001496.
48. Coughlan JL, Gibson PG, Henry RL. Medical treatment for re. Ux oesophagitis does not consistently improve asthma control: a systematic review. Thorax 2001; 56: 198–204.
49. Littner MR, Leung FW, Ballard ED 2nd, Huang B, Samra NK, Lansoprazole Asthma Study Group. E. ects of 24 weeks of lansoprazole therapy on asthma symptoms, exacerbations, quality of life, and pulmonary function in adult asthmatic patients with acid re. ux symptoms. Chest 2005; 128: 1128–35.
50. Kiljander TO, Harding SM, Field SK, et al. E. ects of esomeprazole 40 mg twice daily on asthma: a randomized placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1091–07.
51. Heaney LG, Robinson DS. Severe asthma treatment: need for characterising patients. Lancet 2005; 365: 974–76.
52. Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, Lim S, Chung KF, Barnes PJ. Neutrophilic in. ammation in severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1532–39.
53. Hamilton L, Torres-lozano C, Puddicombe SM, et al. Role of the epidermal growth factor receptor in sustaining neutrophil in. ammation in severe asthma. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1–8.
54. Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, Wilson SJ, Puddicombe SM, Lordan JL. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 193–24.
55. Holgate ST, Holloway J, Wilson S, et al. Understanding the pathophysiology of severe asthma to generate new therapeutic opportunities. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 496–506.
56. Puddicombe SM, Polosa R, Richter A, et al. Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma. FASEB J 2000; 14: 1362–74.
57. Comhair SA, Xu W, Ghosh S, et al. Superoxide dismutase inactivation in pathophysiology of asthmatic airway remodeling and reactivity. Am J Pathol 2005; 166: 663–74.
58. Knight DA, Holgate ST. The airway epithelium: structural and functional properties in health and disease. Respirology 2003; 8: 432–36.
59. Holgate ST, Holloway J, Wilson S, Bucchiere F, Davies DE, Puddicombe S. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 93–98.
60. Marchac V, Emond S, Mamou-Mani T, et al. Thoracic CT in pediatric patients with di. cult-to-treat asthma. Am J Roentgenol 2002; 179: 1245–52.
61. Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L, et al. Parameters associated with persistent air. ow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J 2004; 24: 122–28.
62. Sutherland ER, Martin RJ, Bowler RP, Zhang Y, Rex MD, Kraft M. Physiologic correlates of distal lung in. ammation in asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1046–50.
63. Balzar S, Chu HW, Strand M, Wenzel S. Relationship of small airway chymase-positive mast cells and lung function in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 431–39.
64. Howarth PH, Babu KS, Arshad HS, et al. Tumour necrosis factor (TNFalpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma. Thorax 2005; 60: 1012–18.
65. Mjaanes CM, Whelan GJ, Sze. er SJ. Corticosteroid therapy in asthma: predictors of responsiveness. Clin Chest Med 2006; 27:119–32.
66. Adcock IM, Lane SJ Corticosteroid-insensitive asthma: molecular mechanisms. J Endocrinol 2003; 178: 347–55.
67. Rhen T, Cidlowski JA. Anti-in. ammatory actions of glucocorticoids: new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005; 353: 17 111–23.
68. Hawrylowicz C, Richards D, Loke TK, Corrigan C, Lee T. A defect in corticosteroid-induced IL-10 production in T lymphocytes from corticosteroid-resistant asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 369–70.
69. Weiss ST, Lake SL, Silverman ES, et al. Asthma steroid pharmacogenetics: a study strategy to identify replicated treatment responses. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 364–67.
70. Ayres JG, Jyothish D, Ninan T. Brittle asthma. Paediatr Respir Rev 2004; 5: 40–44.
71. Lee YM, Park JS, Hwang JH, et al. High-resolution CT . ndings in patients with near-fatal asthma: comparison of patients with mildto-severe asthma and normal control subjects and changes in airway abnormalities following steroid treatment. Chest 2004;126: 1840–48.
72. Mitsunobu F, Tanazaki Y. The use of computed tomography to assess asthma severity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 57–63.
73. Dijkstra A, Vonk JM, Jongepier H, et al. Lung function decline in asthma: association with inhaled corticosteroids, smoking and sex. Thorax 2006; 61: 105–10.
74. Pepe C, Foley S, Shannon J, et al. Di. erences in airway remodelling between subjects with severe and moderate asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 554–59.
75. Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness.Nature 2002; 418: 426–30.
76. Jongepier H, Boezen HM, Dijkstra A, et al. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated decline in lung function in asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34: 357–60.
77. van Diemen CC, Postma DS, Vonk JM, Bruinenberg M, Schouten JP, Boezan HM. A disintegrin and metalloprotease 33 polymorphisms and lung function decline in the general population. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 329–33.
78. Mauad T, Silva LF, Santos MA, et al. Abnormal alveolar attachments with decreased elastic . bre content in distal lung in fatal asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 857–62.
79. In’t Veen JCCM, Smits HH, Eavensberg AJJ, Hiemstra PS, Sterk PJ, Bel EH. Impaired perception of dyspnoea in patients with severe asthma: relation to sputum eosinophils. Am J Respir Crit Care Med 198; 158: 1134–41.
80. Casalino-Matsuda SM, Monzon ME, Forteza RM. Epidermal growth factor receptor activation by epidermal growth factor mediates oxidant-induced goblet cell metaplasia in human airway epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 34: 581–91.
81. Busse PJ, Zhang TF, Srivastava K, et al. Chronic exposure to TNF-alpha increases airway mucus gene expression in vivo. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1256–63.
82. Atherton HC, Jones G, Danahay H. IL-13-induced changes in the goblet cell density of human bronchial epithelial cell cultures: MAP kinase and phosphatidylinositol 3-kinase regulation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285: L730–39.
83. Cohn L. Mucus in chronic airway diseases: sorting out the sticky details. J Clin Invest 2006; 116: 306–08.
84. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ 1993; 307: 982–86.
85. Harju TH, Leinonen M, Nokso-Koivisto J, et al. Pathogenic bacteria and viruses in induced sputum or pharyngeal secretions of adults with stable asthma. Thorax 2006; 61: 579–84.
86. Wark PA, Johnston SL, Moric I, Simpson JL, Hensley MJ, Gibson PG. Neutrophil degranulation and cell lysis is associated with clinical severity in virus-induced asthma. Eur Respir J 2002;19: 68–75.
87. Grunberg K, Sharon RF, Sont JK, et al. Rhinovirus-induced airway in. ammation in asthma. E. ect of treatment with inhaled corticosteroids before and during experimental infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 109: 35–42.
88. Campbell MJ, Cogman GR, Holgate ST, Johnston SL. Age speci. C trends in asthma mortality in England and Wales, 1983–95: results of an observational study. BMJ 1997; 314: 1439–41.
89. Corne JM, Marshall C, Smith S, et al. Frequency, severity, and duration of rhinovirus infections in asthmatic and non-asthmatic individuals: a longitudinal cohort study. Lancet 2002; 359: 831–34.
90. Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F, et al. Asthmatic epithelial cells have a de. cient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005; 201: 937–47.
91. King S, Donninger H, Williams Z, et al. Persistence of rhinovirus RNA after asthma exacerbation in children. Clin Exp Allergy 2005;35: 672–78.
92. Lemanske RF, Jackson DJ, Gangnon RE, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 571–77.
93. ten Brinke A, van Dissel JT, Sterk PJ, Zwinderman AE, Rabe KF, Bel EH. Persistent air. ow limitation in adult asthma is associated with serological evidence of Chlamydia Pneumoniae infection. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 449–54.
94. Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma e. ect of clarythromycin. Chest 2002; 121: 1782–88.
95. van Rensen EL, Sont JK, Evertse CE, et al. Bronchial CD8 cell in. ltrate and lung function decline in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 837–41.
96. Brunekreef B, Holgate ST. Air pollution and health. Lancet 2002; 360: 1233–42.
97. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. Refractory eosinophilic in. ammation in severe asthma: e. ect of parenteral corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 601–05.
98. Green R, Brightling CE, NcKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised control trial. Lancet 2002; 360: 1715–21.
99. Frey U, Brodbeck T, Majumdar A, et al. Risk of severe asthma episodes predicted from . uctuation analysis of airway function. Nature 2005; 438: 667–70.
100. Nguyen LT, Lim S, Oates T, Chung KF. Increase in airway neutrophils after oral but not inhaled corticosteroid therapy. Respir Med 2005; 99: 200–07.
101. Gibson PJ, Simpson JL, Saltos N. Heterogeneity of airway in. ammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic in. ammation and increased sputum IL-8. Chest 2001; 119: 1329–36.
102. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two in. amatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1001–08.
103. Green RH, Brightling CE, Woltmann G, Parker D, Wardlaw AJ, Pavord ID. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identi. cation of a subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticosteroids. Thorax 2002; 57: 875–79.
104. Truyen E, Coteur L, Dilissen E, et al. Evaluation of airway in. ammation by quantitative Th1/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients. Thorax 2006; 61: 202–08.
105. Erzurum SP. Inhibition of tumor necrosis factor á for refractory asthma. N Engl J Med 2006; 354: 754–58.
106. Waserman S, Dolovich J, Conway M, Marshall JS. TNF-alpha dysregulation in asthma: relationship to ongoing corticosteroid therapy. Can Respir J 2000; 7: 229–37.
107. Webster JC, Oakley RH, Jewell CM, Cidlowski JA. Proin. Amatory cytokines regulate human glucocorticoids receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative beta isoform: mechanism for the generation of glucocorticoids resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6865–70.
108. Benayoun L, Druilhe A, Dombret MC, Aubier M, Pretolani M. Airway structural alterations selectively associated with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1360–68.
109. Howarth PH, Knox AJ, Amrani Y, Tliba O, Panettieri RA Jr, Johnson M. Synthetic responses in airway smooth muscle. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (2 suppl): S32–50.
110. An SS, Fabry B, Trepat X, Wang N, Fredberg JJ. Do biophysical properties of the airway smooth muscle in culture predict airway hyperresponsiveness? Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 35: 55–64.
111. Roth M, Johnson PR, Borger P, et al. Dysfunctional interaction of C/EBPalpha and the glucocorticoids receptor in asthmatic bronchial smooth muscle cells. N Engl J Med 2004; 351: 560–74.
112. Tulic MK, Hamid Q. Contribution of the distal lung to the pathologic and physiologic changes in asthma: potential therapeutic target. Chest 2003; 123 (Suppl 3): 348S–55S.
113. Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue in. ammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1505–10.
114. Carroll NG, Mutavdzic S, James AL. Distribution and degranulation of airway mast cells in normal and asthmatic subjects. Eur Respir J 2002; 19: 879–85.
115. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast-cell in. ltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002; 346: 1699–705.
116. Wardlaw AJ, Silverman M, Siva R, Pavord ID, Green R. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy 2005; 35: 1254–62.
117. Miller MK, Johnson C, Miller DP, et al. Severity assessment in asthma: an evolving concept. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 990–95.
118. Jang AS, Lee JH, Park SW, et al. Factors in. uencing the responsiveness to inhaled glucocorticoids of patients with moderate-severe asthma. Chest 2005; 128: 1140–45.
119. Pavord ID, Pizzichini MM, Pizzichini E, Hargreave FE. The use of induced sputum to investigate airway in. ammation. Thorax 1997; 52: 498–501.
120. Silko. PE, Lent AM, Busacker AA, et al. Exhaled nitric oxide identi. es the persistent eosinophilic phenotype in severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1249–55.
121. de Marco R, Cazzoletti L, Cerveri I, et al. Are asthma guideline goals achieved in daily practice? A population-based study on treatment adequacy and the control of asthma. Int Arch Allergy Immunol 2005; 138: 225–34.
122. Woodcock A, Forster L, Matthews E, et al. Control of exposure to mite allergen and allergen-impermeable bed covers for adults with asthma. N Engl J Med 2003; 349: 225–36.
123. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. A six part management program. NIH publication number 02-3659.
124. Currie PG, Lee DKC, Srivastava P. Long-acting bronchodilator or leukotriene modi. er as add-on therapy to inhaled corticosteroids in persistent asthma? Chest 2005; 128: 2954–62.
125. Shah L, Wilson AJ, Gibson PG, Coughlan J. Long-acting beta2-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD001281.
126. Mortimer KJ, Tatters. eld AE. Bene. t versus risk for oral, inhaled and nasal glucocorticosteroids. Immunol Allergy Clin North Am 2005; 25: 523–39.
127. Sze. er S, Rohatagi S, Williams J, Lloyd M, Kundu S, Banerji D. Ciclesonide, a novel inhaled steroid, does not a. ect hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in patients with moderate-severe persistent asthma. Chest 2005; 128: 1104–14.
128. Gibson P, Powell H, Ducharme FJ. Long-acting beta2-agonistsas an inhaled corticosteroid sparing agent for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD005076.
129. Ne. en H, Baena-Cagnani C, Passalacqua G, Canonica GW, Rocco D. Asthma mortality, inhaled steroids, and changing asthma therapy in Argentina (1990–1999). Respir Med 2006; 100: 1431–35.
130. Gerdtham U-G, Hertzman P, Jonsson B, Boman G. Impact of inhaled corticosteroids on acute asthma hospitalization in Sweden 1978 to 1991. Med Care 1996; 34: 1188–98.
131. Janson C, de Marco, S Accordini, et al. Changes in the use of anti-asthmatic medication in an international cohort. Eur Respir J 2005; 26: 1047–55.
132. Dijkstra A, Vonk JM, Jongepier H, et al. Lung function decline in asthma: association with inhaled corticosteroids, smoking and sex. Thorax 2006 Feb; 61: 105–10.
133. Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the in. uence of corticosteroids. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 43–48.
134. Davies H, Olson L, Gibson P. Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD000391.
135. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD002997.
136. Johnston SL, Blasi F, Black PN, et al. The e. ect of telithromycin in acute exacerbations of asthma. N Engl J Med 2006; 354: 1589–600.
137. Sturdy PM, Butland BK, Anderson HR, et al. Deaths certi. ed as asthma and use of medical services: a national case-control study.Thorax 2005; 60: 909–15.
138. Wirtz HR, Kroegel C, Ca. er P, Bittner H. Bilateral lung transplantation for severe persistent and di. cult asthma. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 1700–03.
139. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of â-agonists and the risk of death or near death from asthma. N Engl J Med 1992;326: 501–06.
140. Martinez FD. Safety of long-acting beta agonists: an urgent need to clear the air. N Engl J Med 2005; 353: 2637–39.
141. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-strati. ed, randomised, placebo cross-over trial. Lancet 2004; 364: 1505–12.
142. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. Beta-adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 519–26.
143. Bisgaard H, Sze. er S. Long-acting b2-agonists and paediatric asthma. Lancet 2006; 367: 286–88.
144. Westby M, Benson M, Gibson P. Anti-cholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Data Base Syst Rev 2004; 3:CD0033269.
145. Haque S, Boyce N, Thien FC, O’Hehir RE, Douglass J. Role of intravenous immunoglobulin in severe steroid-dependent asthma. Intern Med J 2003; 33: 341–44.
146. Salmun LM, Barlan I, Wolf HM, et al. E. ect of intravenous immunoglobulin on steroid consumption in patients with severe asthma: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 810–15.
147. Vrugt B, Wilson S, van Velzen E, et al. E. ects of high dose intravenous immunoglobulin in two severe corticosteroid insensitive asthmatic patients. Thorax 1997; 52: 662–64.
148. Bachert C, Patou J, Van Cauwenberge P. The role of sinus disease in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 29–36.
149. Koga T, Oshita Y, Kamimura T, Koga H, Aizawa H. Characterisation of patients with frequent exacerbation of asthma. Respir Med 2006; 100: 273–78.
150. Greene R. The radiological spectrum of pulmonary aspergillosis. Med Mycol 2005; 43 (suppl 1): S147–54.
151. Kawakami T, Soma Y, Kawasaki K, Kawase A, Mizoguchi M. Initial cutaneous manifestations consistent with mononeuropathy multiplex in Churg-Strauss syndrome. Arch Dermatol 2005; 141: 873–78.
152. Takigawa N, Kawata N, Shibayama T,et al. Successful treatment of a patient with severe Churg-Strauss syndrome by a combination of pulse corticosteroids, pulse cyclophosphamide, and high-dose intravenous immunoglobulin. J Asthma 2005; 42: 639–41.
153. Holgate S, Casale T, Wenzel S, Bousquet J, Deniz Y, Reisner C. The anti-in. ammatory e. ects of omalizumab con. rm the central role of IgE in allergic in. ammation. J Allergy Clin Immunol 2005;115: 459–65.
154. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-de. ned asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836–44.
155. Niebauer K, Dewilde S, Fox-Rushby J, Revicki DA. Impact of omalizumab on quality-of-life outcomes in patients with moderate-to-severe allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96: 316–26.
156. Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, et al. E. ects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway in. ammation in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004;170: 583–93.
157. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Bene. ts of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60: 309–16.
158. Cazzola M, Polosa R. Anti-TNF-alpha and Th1 cytokine-directed therapies for the treatment of asthma.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 43–50.
159. Babu KS, Davies DE, Holgate ST. Role of tumor necrosis factor alpha in asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24: 583–97.
160. Russo C, Polosa R. TNF-alpha as a promising therapeutic target in chronic asthma: a lesson from rheumatoid arthritis. Clin Sci (Lond) 2005; 109: 135–42.
161. Berry MA, Hargadon B, Shelley M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor á in refractory asthma. N Engl J Med 2006; 354: 697–708.
162. Amrani Y, Chen H, Panettieri RA Jr. Activation of tumor necrosis factor receptor 1 in airway smooth muscle: a potential pathway that modulates bronchial hyper-responsiveness in asthma? Respir Res 2000; 1: 49–53.
163. Simon H-U. Cytokine and anti-cytokine therapy for asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2006; 6: 117–21.
164. Kroegel C, Bergmann N, Foerster M, et al. Interferon-alphacon-1: treatment of three patients with severe corticosteroid asthma. Respiration 2006; 73: 566–70.
165. Busse WW, Baker JW, Charous BL, et al. Preliminary safety and e. cacy of daclizumab in the treatment of patients with moderate to severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:S286–87.