miércoles, 13 de enero de 2016

Posible nueva vía de tratamiento para el Huntington

Diario Médico
ESTUDIO EN 'JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION'

Posible nueva vía de tratamiento para el Huntington

La regulación de la proteína DREAM aparece como una posible vía neuroprotectora para la enfermedad de Huntington, con el futuro desarrollo de inhibidores de DREAM para retrasar la evolución de esta neuropatía degenerativa.
Redacción. Madrid   |  12/01/2016 12:17
 
 

JOSE RAMON NARANJO
José Ramón Naranjo, de la Fundación CIEN. (DM)
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo progresivo causado por la repetición anómala de tripletes CAG (citosina-adenina-guanina) en el gen de la hungtintina, presente en el cromosoma 4. La patología, para la que no se conoce cura, provoca alteraciones motoras, psiquiátricas, cognitivas y metabólicas, y se estima lleva a la muerte en un intervalo de 15 a 25 años. A pesar del amplio conocimiento en la genética de la enfermedad, los mecanismos moleculares y celulares que regulan su progresión son aún poco conocidos, aunque existen diversos estudios que apuntan a la importancia de la regulación de la homeostasis (equilibrio interno) del calcio y del plegamiento de las proteínas como procesos de especial trascendencia.
José Ramón Naranjo, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC), miembro del Comité Científico Asesor de la Fundación CIEN e investigador principal de Ciberned, y Alberto Rábano, director del Departamento de Neuropatología y del Banco de Tejidos de la Fundación CIEN, han participado en una investigación que identifica la disminución de DREAM y el aumento en la actividad de ATF6 como claves en una nueva vía de neuroprotección en la enfermedad de Huntington. Fármacos que inhiben DREAM tienen un efecto similar sobre ATF6 y retrasan la aparición y el desarrollo del Huntington en animales de laboratorio.
El estudio, publicado en Journal of Clinical Investigation, estudia la desregulación del plegamiento de las proteínas y de la homeostasis del calcio que se produce en enfermos de Huntington, con especial atención al papel de la proteína DREAM.
Protección endógenaLos investigadores observaron cómo la expresión reducida de DREAM que se produce poco después del nacimiento en modelos animales de la enfermedad y que también se observa en pacientes de Huntington supone un mecanismo de neuroprotección endógena. Además, mediante la administración de fármacos inhibidores de DREAM, provocaron (en ratones) esta regulación a la baja de la actividad de la proteína, lo que conllevó el retraso en la aparición de la disfunción motora, la disminución de la atrofia del estriado y un incremento significativo de la esperanza de vida.
El desarrollo de tratamientos y estrategias reguladoras en enfermedad de Huntington, patología que afecta a unas 50.000 personas en Europa, es un área de especial importancia, dado que no existe un tratamiento efectivo para ello. El retraso en la aparición de la enfermedad es por ello clave no sólo para el aumento de la esperanza de vida de los pacientes, sino para la mejora de su calidad.
La disminución de la proteína DREAM activa y libera el factor de transcripción (ATF6) involucrado en el proceso reparador del plegamiento aberrante de proteínas, conocido como UPR por sus iniciales en inglés (Unfolded Protein Response) por lo que los investigadores proponen como posible tratamiento la administración de moléculas que modifican su actividad. Concretamente, en la investigación se comprobó el efecto de la repaglinida, que bloquea la interacción entre DREAM y ATF6 y aumenta la acumulación nuclear de esta proteína y su actividad como factor de transcripción. Ello se traduce en un mecanismo de neuroprotección temprano al mejorar la función prorescate de la respuesta UPR en neuronas del estriado afectadas por la enfermedad.
Molécula hipoglucemianteSegún Naranjo, "la repaglinida se usa en clínica como agente hipoglucemiante para el tratamiento de la diabetes desde hace mas de 20 años. Los pacientes de Huntington presentan, además de la alteraciones neurológicas, serios problemas metabólicos incluyendo diabetes, por lo que el tratamiento sintomático del Huntington ya incluye en muchos casos agentes hipoglucemiantes. Se trataría de iniciar un amplio estudio clínico multicéntrico para comprobar la eficacia de la repaglinida en el tratamiento del Huntington en humanos".
En colaboración con otros equipos del CSIC, el trabajo se orienta ahora a buscar nuevas moléculas con un efecto más potente que la repaglinida para inhibir DREAM, potenciar ATF6 y bloquear más duraderamente la aparición y el desarrollo del Huntington

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