Nuevos datos sobre cómo la vía Notch regula el desarrollo del ventrículo

Un estudio dirigido por científicos del CNIC arroja luz a las vías moleculares implicadas en ciertas miocardiopatías congénitas.

S. Moreno. Madrid | 09/12/2015 00:00

Determinadas enfermedades cardiacas se producen por anomalías congénitas en la formación de los ventrículos, las paredes musculares que dan la fuerza contráctil al corazón. En la maduración de esas cavidades cardiacas juega un papel esencial el desarrollo de la red trabecular, estructuras transitorias que permiten el intercambio de oxígeno entre la sangre y el músculo cardíaco. Sin embargo, aún se conoce poco sobre las vías moleculares implicadas en todo este proceso de desarrollo embrionario.

Un equipo de científicos coordinado desde el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), en Madrid, aporta nuevos datos sobre esa vía, que podrían contribuir a entender mejor la génesis de ciertas miocardiopatías y mejorar así su diagnóstico.

El grupo de José Luis de la Pompa, desveló hace unos años la implicación de la vía Notch, a través de las mutaciones en el gen MIB1 (mindbomb homolog 1), en la aparición de la miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo (LVNC, en sus siglas inglesas). Así, determinadas mutaciones en MIB1 se identificaron en pacientes con LVNC. Al profundizar en este trabajo, que se publicó en Nature Medicine en 2013, estos científicos han encontrado nuevas moléculas candidatas en esta vía de señalización potencialmente implicadas en LVNC. Este el caso de la glicosil transferasa manic fringe MFng, cuya actividad favorece la señalización del ligando Dll4 en contraposición a la de Jag1 y Jag2. Estos hallazgos se publican ahora enNature Cell Biology.

Como explica De la Pompa a DM, "lo novedoso con respecto al estudio anterior, es que hemos identificado la participación de los ligandos Dll4, JAG1 y JAG2 en el proceso de desarrollo y maduración ventricular. Comprobamos que la inactivación de Dll4 produce el bloqueo de la formación de trabéculas y letalidad temprana. Por otro lado, la inactivación de JAG1 y JAG2 por separado, causa una disfunción sistólica con diltación ventricular, pero si se inactivan estos dos genes simultáneamente o se sobreexpresa MFng, el fenotipo es miocardiopatía no compactada. Esto nos muestra que hay una señalización secuencial de lso distintos ligandos de NOTCH señalización que regula el desarrollo del ventrículo. Todos esos genes son candidatos a tener un papel en la enfermedad cardiaca humana y es lo que vamos a tratar de estudiar ahora".

Así, puesto que el estudio se ha realizado en modelo murino, el siguiente paso es determinar la implicación de esos genes en miocardiopatías en el ser humano. Para ello, los investigadores cuentan con una cohorte de casos familiares de miocardiopatía, sobre todo de la LVNC, aportada por centros hospitalarios de Madrid, Murcia y La Coruña.

De la Pompa destaca que la principal aplicación de este tipo de trabajos es diagnóstica, y de hecho, las mutaciones en el gen MIB1 ya se incluyen en las pruebas de detección de miocardiopatías.

La investigación también arroja luz sobre el proceso de formación de la vasculatura coronaria en el desarrollo ventricular, "una secuencia temporal perfectamente orquestada", que han estudiado en estos modelos experimentales, y que en el embrión humanos se produciría en torno a la novena semana de gestación.