Una subpoblación de leucocitos protege frente a la metástasis de pulmón

31-02/11/2015 - E.P.

El patrullaje de los monocitos puede evitar la metástasis a otros órganos

Investigadores del Instituto de Alergia e Inmunología de la La Jolla (LJI, por sus siglas en inglés), en California, Estados Unidos, ha descubierto que una subpoblación de leucocitos protege contra la metástasis cancerígena de pulmón.

Uno de los objetivos de la inmunoterapia es reunir las células inmunes a menudo sobrecargadas de un paciente para atacar eficazmente un tumor. Entre los 'soldados de a pie' en la línea del frente inmunológico hay una subpoblación de células blancas de la sangre llamada "monocitos patrulla", cuyo trabajo consiste en viajar por el torrente sanguíneo arrastrando restos celulares y bloquear la invasión de una población menos benigna de células inflamatorias.

Anteriormente, los investigadores sabían que estos glóbulos blancos eliminadores jugaban un papel beneficioso en la lucha contra la inflamación en el contexto de la aterosclerosis. Ahora, este nuevo trabajo ilustra que los monocitos que patrullan también pueden desempeñar un papel antitumoral, particularmente en el pulmón.

En esta investigación, Catherine C. Hedrick y sus colegas siguieron el funcionamiento de estas células en los vasos pulmonar, grabándolos cómo perseguían a las células tumorales invasoras y empleando un modelo experimental animal que desarrollaron para demostrar lo efectiva que era esta persecución en la vida animal.

Ese estudio, publicado en la edición digital de 'Science', muestra que los monocitos de patrullaje bloquean directamente la metástasis de pulmón, unos resultados que podrían sugerir futuras inmunoterapias para el tratamiento de un cáncer extraordinariamente letal.

"Nuestro estudio muestra que este subgrupo de células blancas de la sangre es un jugador clave en la orquestación de la matanza de la metástasis de células tumorales --dice Hedrick, profesor en la División de Biología la Inflamación--. Estas células reconocen y podrían ayudar a destruir temprano la metástasis de las células tumorales en la sangre, incluso antes de que puedan invadir nuevos tejidos y formar nuevos tumores".

El grupo de Hedrick identificó la herramienta necesaria para el estudio en 2011, cuando descubrió que los modelos experimentales animales que carecen de un gen llamado NR4A1 lo necesitaban para la supervivencia de monocitos. Como se informó entonces en 'Nature Immunology', los individuos con NR4A1 bloqueado parecían normales pero carecían específicamente de monocitos patrullando.

"En ese momento, nadie había visto cómo estas células podrían funcionar en el cáncer. El individuo que carecía de este gen nos sirvió como modelo para probar lo que hacen", afirma Richard Hanna, de LJI, primer autor del trabajo anterior y el reciente. Aquella prueba implicó inyectar células de melanoma marcadas con fluorescencia en el torrente sanguíneo de los ratones normales o sin NR4A1 y ver dónde migraban las células tumorales.

Dentro de las 24 horas siguientes, los vasos sanguíneos en los pulmones de los individuos sin NR4A1 contenían más células de melanoma en los vasos sanguíneos en comparación con individuos normales, lo que sugiere que la ausencia de estos defensores de los animales les hizo vulnerables a la metástasis de pulmón.

Posteriormente, el equipo llevó a cabo lo que los biólogos llaman un experimento de "rescate", lo que significa que se transfundió monocitos patrulla de ratones normales en el torrente sanguíneo de los ratones modificados antes de la inyección de células tumorales, lo que inhibió la migración de células de cáncer de pulmón en los vasos. Según Hanna, este hallazgo es crítico: "El hecho de que se puedan añadir estas células de nuevo en un modelo experimental que carece de ellas y observar una reducción de la metástasis muestra que son factores clave en la supresión de la metástasis de pulmón".

Curiosamente, el rescate falló (es decir, la metástasis fue desenfrenada) cuando los investigadores transfundieron monocitos protectores en ratones después de la inyección de las células cancerosas. Este giro experimental proporciona una visión inesperada sobre qué puede ser necesario para matar a una célula metastásica: los monocitos patrulla tenían que estar en su lugar en el torrente sanguíneo antes de que llegaran los invasores para evitar que se rebasaran la pared de los vasos sanguíneos, al mostrar que su presencia tras la invasión era demasiado tarde.

Para ver los encuentros de los monocitos con las células tumorales en tiempo real, el equipo grabó vídeos que, según los investigadores, se asemejan a escenas de persecución entre las células tumorales y los monocitos que patrullan en los vasos de individuos vivos. En ellos, se ve una carrera de los monocitos con fluorescencia verde brillante tras las células cancerosas marcadas en rojo y aparentemente un bloqueo físico para que no se hagan un hueco en las paredes de los vasos sanguíneos, donde podrían acceder al tejido pulmonar sin impedimentos.

"No hemos demostrado que los monocitos que patrullan destruyan directamente las células tumorales", advierte Hanna, y señala que los patrulleros parecen engullir los desechos de las células tumorales, pero si administran el golpe mortal sigue estando poco claro. "Lo que es seguro es que los monocitos reclutan otras células inmunes llamadas células asesinas naturales que son capaces de matar las células tumorales. Alternativamente, estos monocitos pueden recoger los desechos de las células tumorales, lo que podría amortiguar la respuesta inflamatoria".

Esta función de recogida de basura propuesta no es trivial: de hecho, hay un gran interés en lo que una vez fue considerada como membrana basura arrojada por las células cancerosas. Los investigadores ahora creen que una manera en la que los tumores sobreviven y se propagan es lanzando las llamadas microvesículas a sus vecinos, que podrían contener factores de bloqueo de un ataque inmune o materiales necesarios para la construcción de un suministro de sangre al tumor. Por lo tanto, para debilitar una célula metastásica, puede ser necesario que todo un patrullaje de monocitos vaya detrás de ella.

Hedrick piensa que los nuevos hallazgos podrían ser ampliamente aplicables. "En este estudio hemos visto efectos principalmente en los pulmones debido a que hay una gran cantidad de este tipo de monocitos normalmente presentes en ese tejido", dice esta experta, haciendo hincapié en que no se examinaron otros potenciales sitios metastásicos en su modelo experimental animal. "El patrullaje de los monocitos puede evitar la metástasis a otros órganos y esta posibilidad de vamos a considerarla en futuros estudios", concluye.