Se buscan 'viejas' moléculas para luchar contra el cáncer

Fármacos que no se diseñaron para el cáncer, se investigan ahora por su potencial antitumoral; algunos ya han adquirido indicaciones oncológicas.

Sonia Moreno. Madrid | soniamb@diariomedico.com | 23/11/2015 00:00

El próximo fármaco estrella para tratar el cáncer podría ser un antiinflamatorio, un cardioprotector o un antibiótico. El reposicionamiento de fármacos se ha convertido en una opción muy atractiva para obtener terapias oncológicas, frente al clásico sistema que busca compuestos de novo.

Se estima que con el método hábitual sólo un 7 por ciento de las moléculas que se investigan en estudios en fase I llegan al mercado, y tardarán unos 13 años. Sin embargo, urge encontrar respuestas para un número importante de neoplasias aún sin tratamiento, como los tumores de páncreas, ovario, hígado y sarcomas.

Un fármaco no oncológico puede funcionar en cáncer bien por sus múltiples dianas o por el continuo hallazgo de vías moleculares nuevas en neoplasias

Esas respuestas pueden estar en fármacos que en principio no se diseñaron con propósitos oncológicos, pero entre cuyas múltiples dianas se encuentra alguna que atañe a procesos tumorales. En ocasiones, el fármaco se emplea durante años o décadas hasta que revela esa utilidad.

Es el caso de la talidomida, un antiemético descartado para las embarazadas debido a su efecto teratogénico, pero que ahora se indica en mieloma múltiple.

Cuando se atribuyó parte de la teratogenicidad a una acción antiangiogénica, un grupo de médicos de la Universidad de Arkansas, coordinado por Bart Barlogie, vio una oportunidad para tratar a pacientes con mieloma refractario. La terapia funcionó en aquel primer estudio, publicado en 1999 en The New England Journal of Medicine, y ha servido para recolocar este fármaco de pasado trágico.
Otro ejemplo es la metformina. Generalizada en Europa a partir de la década de 1970 como tratamiento de la diabetes tipo 2, poco a poco, los endocrinos se dieron cuenta de que los pacientes tratados con este fármaco tenían menos incidencia de cáncer que los no tratados.

Con esas observaciones surgieron estudios retrospectivos y metanálisis que desvelaron una reducción del riesgo de los tumores gastrointestinales y del cáncer de mama. Ahora varios trabajos investigan el potencial de la metformina en cáncer de próstata, endometrio y páncreas. Además, un reciente estudio publicado en World Journal of Hepatology del grupo de Manuel Romero, en el Hospital de Valme (Sevilla), sugiere que combinada con estatinas frena el desarrollo de carcinoma hepatocelular.

Punta del icebergEstos ejemplos son una mínima parte de un vasto campo de investigación. Sólo que ahora el reposicionamiento de los fármacos no se confía a la capacidad observadora de los médicos o a la serendipia, sino a complejos sistemas informáticos. A través de ellos se cotejan fármacos que actúan sobre las dianas deseadas, o bien se descubren nuevas rutas moleculares tumorales para las que ya hay fármacos implicados.

Esta es la estrategia que utiliza el grupo de Felipe Prósper, director del Área de Terapia Celular y codirector del Servicio de Hematología y Hemoterapia, en la Clínica Universidad de Navarra (CUN). En colaboración con el Centro de Ingeniería de la Universidad de Navarra, en San Sebastián, emplean técnicas de biología de sistemas para encontrar en grandes bases de datos vías metabólicas clave implicadas en neoplasias y para las que haya moléculas activas ya aprobadas.
Entre los hallazgos de este grupo, destaca la identificación de la tioredoxina como un metabolito esencial en mieloma, y para el que existen fármacos capaces de inhibir su síntesis como el PX-12.

Otra forma de recolocar fármacos es centrarse en los pacientes que no responden a los antitumorales. El antimalárico hidroxicloroquina puede ayudar a superar la resistencia que algunos enfermos con melanoma desarrollan a los inhibidores de BRAF. El antipalúdico se investiga en combinación con estos inhibidores, pues parece que como actúa sobre la autofagia de las células tumorales, evita que aparezcan resistencias al tratamiento oncológico.

Y si una misma terapia puede tener aplicaciones en enfermedades diversas, distintos tumores pueden responder a un mismo fármaco, cuando comparten una alteración molecular. Esa premisa ha permitido, entre otros, el comienzo de un ensayo con un inhibidor de ALK indicado en cáncer de pulmón para tratar malignidades pediátricas, como el neuroblastoma.