Las bacterias intestinales pueden amplificar de manera sustancial la inmunoterapia en el melanoma

13/11/2015 - E.P.

Las 'Bifidobacterium' desencadenan a nivel intestinal una respuesta inmune mediante la interacción con las células dendríticas itinerantes que detectan y procesan potenciales amenazas y se las presentan a las células T

Mediante la introducción de una cepa particular de bacterias en el tracto digestivo de modelos experimentales con melanoma, investigadores de la Universidad de Chicago, en Estados Unidos, consiguieron aumentar la capacidad del sistema inmunológico del animal para atacar las células tumorales. Estas mejoras fueron comparables al tratamiento con fármacos antitumorales conocidos como inhibidores de puntos de control, como anticuerpos anti-PD-L1.

La combinación de dosis orales de las bacterias e inyecciones con el anticuerpo anti-PD-L1 casi abolió la excrecencia tumoral, según informa el equipo en un artículo sobre el trabajo que se publica en la revista 'Science'.

"Nuestros resultados demuestran claramente un papel importante, aunque inesperado, de bacterias intestinales específicas para mejorar la respuesta del sistema inmunológico al melanoma y, posiblemente, muchos otros tipos de tumores", afirma el director del estudio, Thomas Gajewski, profesor de Medicina y Patología en la Universidad de Chicago.

"Se ha reconocido recientemente estrechas conexiones entre el microbioma intestinal y el sistema inmune -señala--. Este descubrimiento proporciona una nueva manera de explotar ese sentido para mejorar la inmunoterapia modulando selectivamente las bacterias intestinales".

Los inhibidores de 'checkpoint', como ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab, han tenido un impacto dramático en el tratamiento de varios tipos de tumores, incluyendo el melanoma, el cáncer de pulmón, cabeza y cuello y otros. Pero sólo una minoría de los pacientes --un tercio o menos-- tiene una respuesta importante. Los investigadores del cáncer se han preguntado por qué hay tan pocos beneficios.

Gajewski y sus colegas encontraron un patrón similar en los modelos experimentales que se utilizan para la investigación del cáncer. Se dieron cuenta de que los modelos experimentales comprados en 'Jackson Laboratory' (JAX) tendían a presentar una fuerte respuesta inmune espontánea a pequeños tumores de melanoma implantados bajo la piel. Los modelos experimentales de 'Taconic Biosciences' (TAC) mostraron sólo una respuesta inmune débil.

Pero cuando los investigadores pusieron a ambos animales en jaulas juntos durante tres semanas, se encontraron con que la co-vivienda "abolió por completo las diferencias en el crecimiento del tumor", resalta Gajewski. Esto les hizo sospechan que mediante el intercambio de la exposición a diversos tipos de bacterias, los individuos de TAC había adquirido los microbios procedentes de animales de JAX que de alguna manera mejoraron su inmunidad a los tumores.

Estos expertos confirmaron su teoría gracias a la recogida de la materia fecal de los ratones JAX y su transferencia a los estómagos de los ratones de TAC, una idea que funcionó. Los ratones TAC tratados fueron capaces de montar una respuesta inmune fuerte y retrasar el crecimiento del tumor, mientras que la transferencia de bacterias fecales de TAC a ratones JAX no tuvo ningún efecto.

A continuación, compararon los efectos de la transferencia bacteriana contra un inhibidor de 'check-point', anticuerpo anti-PD-L1, y vieron que la introducción de las bacterias era tan eficaz como el tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1, dando como resultado el crecimiento significativamente más lento del tumor. La combinación de los beneficios asociados con las bacterias con el tratamiento anti-PD-L1 mejoró dramáticamente el control del tumor.

De esta forma, empezaron a buscar bacterias específicas que marcaran la diferencia, identificando los microbios desde el tracto digestivo de los ratones JAX y TAC mediante la secuenciación a gran escala. Aunque no hubo diferencias significativas en 254 familias taxonómicas de bacterias de los dos grupos de ratones, tres grupos eran prominentes.

Cuando probaron los efectos de cada grupo en los sistemas inmunes de los ratones, un grupo, el 'Bifidobacterium', destacó sobre el resto. A las dos semanas de la administración oral, los ratones TAC que recibieron sólo especies de 'Bifidobacterium' registraban un marcado aumento en las respuestas anti-tumorales de las células T.

Los ratones tratados sólo con 'Bifidobacterium', en lugar de la transferencia fecal completa, mostraron control tumoral comparable a los que recibieron la mezcla completa. El efecto fue de larga duración: los ratones TAC expuestos a tumores seis semanas después de la transferencia de 'Bifidobacterium' eran todavía capaces de montar una gran respuesta inmune.

Pruebas adicionales mostraron que 'Bifidobacterium' no abandonaba el intestino sino que aparece para desencadenar la respuesta inmune mediante la interacción con la células dendríticas itinerantes. Estas células buscadoras detectan y procesan potenciales amenzanas y se las presentan a las células T. Los investigadores sospechan que las 'Bifidobacterium' coloniza un compartimento en los intestinos y esto les permite interactuar con las células que interactúan con las células dendríticas, que activan las células T asesinas de tumores.

Puede haber otras bacterias que también contribuyan a este proceso, según los investigadores, ya sea positiva o negativamente. Se están investigando otras bacterias que podrían influir en otras terapias inmunes, como en la vía CTLA-4, explotada por ipilimumab.

Un segundo estudio --del Instituto Gustave Roussy de París, publicado en la misma edición de 'Science'-- encontró que los antibióticos pueden alterar los efectos antitumorales de ipilimumab. Reponer los microbios perdidos en ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos restauró los efectos anticancerígenos del fármaco.