Declaración de la AHA y la ADA 2015 | 14 SEP 15
Prevención de la enfermedad cardiovascular en adultos con diabetes 2
La enfermedad cardiovascular es la causa de muerte más común entre los adultos con DMT2, por eso es necesario el tratamiento intensivo de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
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Autor: Fox CS, Golden SH, Anderson C et al, en representación de: American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health, Council on Clinical Cardiology, Council Diabetes Care publicado en Internet el 5 de agosto de 2015
Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es un factor de riesgo importante de enfermedad cardiovascular (ECV). Ésta, a su vez, es la causa de muerte más común entre los adultos con DMT2, lo que señala la necesidad del tratamiento intensivo de los factores de riesgo de ECV. Desde las recomendaciones de 2007 de la American Heart Association (AHA) y la American Diabetes Association (ADA) sobre prevención de la ECV en la DMT2 surgieron varios estudios que cambiaron el tratamiento de los factores de riesgo de ECV. Dados estos cambios recientes, el propósito de esta declaración científica es resumir los estudios clínicos más importantes sobre el tratamiento de los hábitos de vida, la glucemia, la presión arterial y la colesterolemia para la prevención primaria de la ECV.
La pesquisa y el diagnóstico de la DMT2 cambiaron, con la inclusión de la hemoglobina glucosilada (A1c) ≥ 6,5 % en los criterios diagnósticos para la DMT2 tipo 2 (DMT2). Con este cambio en los criterios se identificaron subgrupos de pacientes con DMT2 recién diagnosticada mientras continúa la epidemia global de diabetes con un aumento del 75% en la cantidad de personas afectadas en todos los grupos etarios entre 1988 y 2010.
Nuevos criterios diagnósticos para la DMT2 y la prediabetes
En 2010, la ADA incluyó por primera vez la A1c entre las pruebas diagnósticas recomendadas. Esta recomendación también fue aceptada por la European Association for the Study of Diabetes y la World Health Organization.
Las recomendaciones actuales de la ADA afirman que un valor de A1c ≥ 6,5% o los criterios previos para la glucosa en ayunas (≥126 mg/dl) o la glucosa de 2 hs (≥ 200 mg/dl) se pueden emplear para el diagnóstico de DMT2 (Cuadro 1).
En 2010, la ADA también añadió la HbA1c a las pruebas empleadas para identificar a las personas con prediabetes, que tienen mayor riesgo de padecer DMT2. Así, junto con una glucemia en ayunas de 100 - 125 mg/dl o una prueba de tolerancia a la glucosa con glucemia a las 2 -hs de 140 - 199 mg/dl, las personas con A1c de 5,7%.- 6,4% se clasifican dentro de los que tienen mayor riesgo de sufrir DMT2 (Cuadro 1)
Cuadro 1 - Criterios diagnósticos para la DMT2 y la prediabetes
Modificado de“ Standards of Medical Care in Diabetes-2015”
HbA1c y DMT2
La A1c se vincula con la evolución clínica de la diabetes. Estudios aleatorizados demostraron que las mejoras en las cifras de la glucemia reducen el riesgo de complicaciones microvasculares. La evidencia para los puntos de corte diagnósticos actuales demuestra asociaciones fuertes para la glucemia en ayunas, la glucosa de 2 hs y la A1c, con la retinopatía. Estudios recientes también comprobaron relaciones sólidas de la A1c con el riesgo futuro de DMT2, enfermedad renal crónica (ERC) y mortalidad por todas las causas en poblaciones inicialmente no diabéticas.
HbA1c y prediabetes
Estudios epidemiológicos indicaron que las personas con A1c de 5,7% - 6,4% tienen alto riesgo de DMT2 a futuro, lo que avala el empleo de estas cifras para definir la prediabetes. El alto riesgo, tanto de DMT2 como de ECV, entre las personas con A1c del 5,7% - 6,4% señala la necesidad de mayores esfuerzos para prevenir la ECV y la DMT2 en esta población.
Ventajas y limitaciones del empleo de la HbA1c para el diagnóstico de DMT2
Las ventajas y desventajas del empleo de la HbA 1c se resumen en el cuadro 2
Cuadro 2- Ventajas y limitaciones del empleo de HbA1c en el diagnóstico de DMT2
En resumen, los criterios diagnósticos actualizados para DMT2 acuerdan con la evidencia actual que vincula a la HbA1c con complicaciones alejadas. Debido a que las mismas pruebas identifican a la DMT2 y a la prediabetes, las recomendaciones actuales representan un enfoque conveniente para identificar a individuos con una u otra. De este modo, los individuos con prediabetes se pueden tratar para reducir el riesgo de DMT2 y los pacientes con DMT2 pueden recibir tratamiento intensivo para prevenir el riesgo CV
Tratamiento de los hábitos de vida de la DMT2
El tratamiento de los hábitos de vida es fundamental en el tratamiento de la DMT2.
Actividad física
El estudio Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), se efectuó desde 2001 hasta 2012. La intervención tuvo como objetivo disminuir el peso a través de la restricción calórica y el aumento de la actividad física. Se aleatorizó a 2575 participantes a un grupo de control y a 2570 a una intervención consistente en actividad física de 50 min/semana inicialmente, aumentando a ≥175 min/semana de actividad física moderadamente intensa al llegar a la semana 26. También se intervino sobre las actividades cotidianas.
El estudio reveló que el aumento de la actividad física y las mejoras en la alimentación generan descenso de peso y menor necesidad de medicación para los factores de riesgo de ECV, sin aumento del riesgo de episodios cardiovasculares.
El tipo de ejercicio también podría influir en los resultados, según ilustra el siguiente estudio aleatorizado, controlado de 262 pacientes sedentarios con DMT2. El entrenamiento de resistencia junto con entrenamiento aeróbico se asoció con menores niveles de A1c (disminución media 0,34%; P = 0,03).
Alimentación
Las recomendaciones alimentarias se centran en el consumo de frutas, verduras, pocas grasas saturadas y productos lácteos descremados. También consiste en la modificación de la ingesta de macronutrientes a fin de acomodar las necesidades individuales para la distribución de las calorías y los hidratos de carbono durante el día. Estas dietas son eficaces para normalizar la glucemia y bajar los factores de riesgo de ECV.
El estudio Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) demostró que la dieta mediterránea puede promover la disminución del riesgo de ECV en pacientes con DMT2.
Dado que las personas con DMT2 en general tienen triglicéridos altos y colesterol HDL bajo, es importante optimizar la alimentación, con consumo de alcohol moderado, sustitución de las grasas saturadas y las grasas trans por grasas saludables (ácidos grasos monoinsaturados o polinsaturados), limitar los azúcares agregados, realizar actividad física regularmente y bajar de peso cuando sea necesario. Estos cambios pueden disminuir los triglicéridos en un 20% - 50%.
Recomendaciones alimentarias
La ADA emitió recientemente una declaración sobre recomendaciones alimentarias para adultos con DMT2. Los objetivos del tratamiento nutricional para adultos con diabetes son lograr metas glucémicas, lipídicas y tensionales individualizadas; alcanzar y mantener un peso saludable; prevenir y retrasar las complicaciones de la DMT2 y proporcionar a los pacientes con diabetes herramientas para planificar sus comidas.
Tratamiento del peso
Hábitos de vida
El enfoque principal para el tratamiento del peso es el de los hábitos de vida y que tiene tres componentes:
El componente de actividad física ya se describió. El tercer componente fue la modificación de la conducta mediante sesiones grupales, donde la estrategia más importante enseñada fue el automonitoreo, con registro del consumo alimentario y la actividad física. A 4 años, los participantes de la rama de intervención intensiva de los hábitos de vida perdieron el 4,7% de su peso inicial, mientras que los del grupo de tratamiento estándar perdieron el 1,1%, pero no se redujeron los factores de riesgo de ECV.
La asociación del cese del tabaquismo una importante estrategia de prevención de la ECV, con aumento del peso, que aumentaría el riesgo de ECV, merece una mención específica. Un estudio de observación reciente halló que, a pesar del aumento medio de peso de 3,6 kg para quienes dejaron de fumar en los últimos 4 años, el cese del tabaquismo continuó asociado con disminución del riesgo de ECV.
Tratamiento farmacológico
Cuando las intervenciones para el descenso de peso no logran los objetivos deseados, se pueden considerar otras alternativas, como medicamentos o cirugía, que casi siempre producen mejores resultados. Según las nuevas recomendaciones de AHA/ACC/The Obesity Society, el tratamiento farmacológico está indicado para personas con un IMC de 25 - 30 kg/m2 con enfermedades concomitantes o un IMC >.30 kg/m2 con enfermedades concomitantes o sin ellas.
El primer paso antes de medicar es asegurarse de que el paciente no esté tomando fármacos que producen aumento de peso, como ciertos antidiabéticos, antidepresivos y antiepilépticos.
Varios fármacos están autorizados por la U.S. Food and Drug Administration para tratar al paciente con obesidad, algunos para empleo de corto plazo (habitualmente 12 semanas) y tres, orlistat, lorcaserin y topiramato/fentermina de liberación prolongada para empleo más prolongado. También la fentermina, el dietilpropión, la benzfetamina y la fendimetrazina están autorizados para empleo de corto plazo. Junto con el fármaco, el paciente debe recibir apoyo para adoptar hábitos de vida para adelgazar. Se lo debe evaluar con regularidad y, si no perdió el 5% del peso tras tres meses de tratamiento, será necesario implementar un nuevo plan.
Para los pacientes obesos con DMT2, se debe conocer el efecto sobre el peso de algunos hipoglucemiantes. Por ejemplo, las tiazolidinedionas, la insulina, las glinidas y las sulfonilureas producen aumento del peso; los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 son neutrales en lo que se refiere al peso y la metformina, la pramlintida, la exenatida, la liraglutida y los inhibidores del cotransportador-2 de sodio–glucosa producen descenso de peso
Procedimientos quirúrgicos para la obesidad grave y la enfermedad metabólica
La cirugía bariátrica, también llamada cirugía metabólica, es el tratamiento más eficaz para lograr un descenso de peso significativo y duradero en pacientes muy obesos. Los procedimientos más frecuentes son la derivación gástrica Roux-en-Y (49%), la manga gástrica (30%), la gastroplastia con banda gástrica ajustable (19%) y la derivación biliopancreática (2%). En la actualidad todos ellos se efectúan por vía laparoscópica, lo que disminuye la morbimortalidad perioperatoria.
Las nuevas recomendaciones de AHA/ACC/The Obesity Society aconsejan que se considere derivar a un cirujano bariátrico a los adultos con IMC ≥35 kg/m2 y alguna enfermedad relacionada con la obesidad, como la DMT2.
Efecto de la cirugía sobre el descenso de peso
Los mejores datos a largo plazo son los del estudio Swedish Obese Subjects (SOS), que evaluó los efectos a largo plazo de la cirugía bariátrica en relación con el tratamiento no quirúrgico de pacientes muy obesos. A 15 años, el descenso de peso (proporción del peso corporal total) fue del 27 ± 12% para la derivación gástrica, 18 ± 11% para la gastroplastia con banda vertical y del 13 ± 14% para la banda gástrica. En cambio, el descenso de peso no quirúrgico raras veces sobrepasó el 8%.
Efecto de la cirugía sobre la normalización de la glucemia, los factores de riesgo y la evolución de la ECV
Datos de observación. Una revisión sistemática de reducción de factores de riesgo cardiovascular a largo plazo tras la cirugía bariátrica, con 73 estudios y 19543 pacientes indicó que a los 57,8 meses, el promedio de descenso del exceso de peso para todos los procedimientos fue del 54% y la remisión/mejoría fue del 63% para la hipertensión, 73% para la DMT2 y del 65% para la hiperlipidemia.
Entre 12 estudios de cirugía bariátrica en relación con controles no quirúrgicos, el estudio SOS tiene el mayor tiempo de seguimiento (mediana de 14,7 años). La mortalidad por ECV en el grupo quirúrgico fue menor que para los pacientes del grupo control.
Datos de estudios aleatorizados controlados (EAC) . Cuatro EAC con control de 1-2 años compararon la cirugía bariátrica con el tratamiento médico de la DMT2. En todos los estudios la cirugía fue bien tolerada, con pocas complicaciones importantes. El control de la glucemia fue mejor y también mejoraron los factores de riesgo de ECV en relación con el tratamiento médico solo en un seguimiento de hasta 24 meses.
Complicaciones de la cirugía. Un metanálisis de datos publicados sobre mortalidad tras la cirugía bariátrica informó una mortalidad global posoperatoria a 30 días del 0,28% entre 84931 pacientes y una mortalidad total desde los 30 días hasta los 2 años del 0,35% entre 19928 pacientes. El estudio Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (LABS) informó resultados similares. Las tasas de morbilidad inmediata y alejada para la cirugía bariátrica son menores de lo que cabría esperar para esta población con comorbilidades. Sin embargo, algunas de las complicaciones de la cirugía bariátrica pueden ser mortales, como la hemorragia, la sepsis y la tromboembolia.
La cirugía bariátrica puede revertir o mejorar muchos trastornos relacionados con la obesidad. Puede ser especialmente adecuada para pacientes con DMT2 y obesidad grave (IMC≥35 kg/m2) porque mejora las enfermedades asociadas y la hiperglucemia en mayor grado que el tratamiento médico solo, produce descenso de peso, mejoría de la A1c y del riesgo de ECV.
Tratamiento con aspirina
Este tema es muy discutido. Durante 2012, siete metanálisis sintetizaron datos sobre los efectos de la aspirina para pacientes con DMT2. El análisis de estos estudios sugiere a lo sumo una reducción relativa modesta (≈9%) para el riesgo de episodios de ECV y un riesgo ≥ doble de hemorragia, en especial del tubo digestivo. El efecto neto de la aspirina depende de los riesgos basales de episodios de ECV y de hemorragia digestiva.
A continuación se resumen las recomendaciones actuales para la administración de aspirina en adultos con DMT2 y sin ECV prexistente.
1. La aspirina en dosis bajas (75–162 mg/día) es razonable entre aquellos con riesgo CV a 10 años de por lo menos el 10% y sin aumento del riesgo de hemorragia.
2. La aspirina en dosis bajas es razonable en adultos con DMT2 con riesgo intermedio (riesgo CV a 10 años del 5–10%)
Objetivos para la HbA1C en la DMT2
Datos de observación
En un gran estudio multiétnico, tras ajustar para otros factores de riesgo de ECV, el aumento de la HbA1c del 1% se asoció con aumento del riesgo de episodios CV del 18%, de infarto de miocardio (IM) del 19% y de mortalidad por todas las causas del 12% - 14%. Sin embargo, la relación entre hiperglucemia y enfermedad microvascular es mucho más fuerte que aquella para enfermedadmacrovascular, ya que un 37% de aumento del riesgo de retinopatía o insuficiencia renal se asocia con un aumento del 1% de la A1c.
Estudios aleatorizados sobre nivel de HbA1c y casos nuevos de ECV
La evidencia de que el descenso intensivo de la glucemia reduce el riesgo de ECV es limitada si se la compara con el riesgo bien demostrado de reducción de las complicaciones microvasculares y neuropáticas.
Los estudios Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hallaron reducciones muy significativas, del 25% al 70%, en diversas mediciones de las complicaciones microvasculares y neuropáticas con el descenso más intensivo de la glucemia en la DMT2 tipo 1 y tipo 2, respectivamente. Sin embargo, ninguno de los dos estudios pudo demostrar reducción significativa del riesgo CV durante el tiempo de la intervención.
Tres grandes estudios investigaron la continua incertidumbre acerca de los efectos del descenso más intensivo aún de la glucemia sobre los resultados CV y publicaron sus resultados en 2008: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-Release Controlled Evaluation (ADVANCE) y Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Ninguno de los tres pudo demostrar una reducción significativa de los criterios de valoración cardiovasculares.
Un metanálisis de estudios de descenso intensivo de la glucemia sugiere que este descenso puede producir una disminución modesta, pero estadísticamente significativa, de los principales parámetros de ECV, principalmente del IM no mortal, pero ningún efecto significativo sobre la mortalidad.
Recomendaciones sobre los objetivos terapéuticos para la HbA1c a fin de reducir los episodios de ECV
Análisis de los diversos estudios sugieren que los posibles riesgos del descenso intensivo de la glucemia pueden sobrepasar sus beneficios en ciertos individuos, como aquellos con diabetes de larga duración, antecedentes de hipoglucemia grave, aterosclerosis avanzada y tiempo de vida limitado debido a edad avanzada o enfermedades asociadas.
Las recomendaciones actuales sobre los objetivos para la HbA1c son disminuir la HbA1c a ≤7, 0% para reducir la incidencia de enfermedad microvascular. Esto se puede lograr con una glucemia de ≈8, 3–8,9 mmol/ l (≈150–160 mg/dl); idealmente, la glucemia en ayunas y previa a las comidas se debe mantener en <7,2 mmol/l (< 130 mg/dl) y la glucemia postprandial en <10 mmol/l (< 180 mg/dl) .
Se pueden considerar objetivos más estrictos para la A1c (< 6,5%) en determinados pacientes (con enfermedad reciente, larga expectativa de vida, ausencia de ECV significativa) si esto se puede lograr sin hipoglucemia significativa u otros efectos adversos.
Objetivos menos estrictos (< 8,0% o incluso algo mayor) son apropiados para pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, expectativa de vida limitada, deterioro cognitivo y enfermedades asociadas y aquellos en quienes es difícil cumplir el objetivo.
Elección del hipoglucemiante para la reducción del riesgo de ECV
La metformina es el hipoglucemiante de primera elección porque no causa aumento de peso ni hipoglucemia y puede mejorar los resultados CV. Varios estudios pequeños mostraron evidencia de beneficio CV con la metformina. Metanálisis también hallaron evidencia de disminución de ECV con el tratamiento con metformina.
Existen pocos datos sobre la eficacia comparativa de los restantes hipoglucemiantes, salvo los dos estudios siguientes.
La pioglitazona agregada a los hipoglucemiantes comunes en el estudio Prospective Pioglitazone Clinical Trial inMacrovascular Events (PROactive), no mostró utilidad sobre el criterio principal de valoración, que incluyó episodios cardiovasculares. Un criterio de valoración secundario (IM, accidente cerebrovascular [ACV] y mortalidad cardiovascular) disminuyó modestamente en un 16%, aunque se observó aumento de la insuficiencia cardíaca.
Otra tiazolidinediona, la rosiglitazona, no tiene este efecto, pero queda la duda de que pueda aumentar el riesgo de IM.
Por último, en el Study To Prevent Non-insulin- Dependent DMT2 (STOPNIDDM), el inhibidor de la a-glucosidasa acarbosa se asoció con una reducción relativa del 49% de episodios cardiovasculares en pacientes con intolerancia a la glucosa.
Nuevos medicamentos hipoglucemiantes y riesgo de ECV
La FDA actualmente exige evidencia de que los nuevos hipoglucemiantes no se asocien con aumento del riesgo CV en pacientes con DMT2. Dos publicaciones sobre la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 son el resultado de esta exigencia de la FDA.
Uno de los estudios es sobre la saxagliptina. En un seguimiento de 2,1 años, las tasas de episodios isquémicos fueron similares con saxagliptina y placebo, pero la hospitalización por insuficiencia cardíaca fue significativamente mayor (3,5% versus 2,8%). En el otro estudio, con alogliptina, también las tasas de episodios CV fueron similares en las ramas tratamiento y placebo.
Hasta la fecha, no hay datos que sugieran que cualquier tipo de tratamiento hipoglucemiante sea más útil que otro, salvo quizás la metformina.
La hipoglucemia como factor de riesgo de ECV en la DMT2
Incidencia de hipoglucemia
La incidencia de hipoglucemia aumenta con la duración del tratamiento con insulina. Datos prospectivos indican que la incidencia de hipoglucemia en la DMT2 tratada con insulina es aproximadamente un tercio de la de la DMT2 tipo 1. La hipoglucemia puede ser también un efecto colateral de los secretagogos de insulina, como la sulfonilurea y las glinidas.
Mecanismos de la hipoglucemia y ECV
A medida que la glucemia se acerca a ≈70 mg/dl, la secreción endógena de insulina cesa. Con una glucemia inferior a 70 mg/dl, se liberan hormonas contrarreguladoras y se produce la activación neurovegetativa. Aparecen síntomas como temblor, sudoración, taquicardia, ansiedad, hambre y cefalea. La neuroglucopenia puede alterar la conducta y disminuir la cognición, el juicio y la realización de tareas físicas.
La hipoglucemia podría favorecer episodios cardiovasculares adversos en personas de alto riesgo por varios mecanismos. Los cambios hemodinámicos tras la activación neurovegetativa inducida por la hipoglucemia incluyen aumentos de la frecuencia cardíaca, la presión sistólica, la contractilidad miocárdica y el gasto cardíaco. Estos efectos pueden empeorar la isquemia en pacientes con enfermedad coronaria (EC) oclusiva.
Asimismo, la hipoglucemia induce cambios isquémicos en el ECG y arritmias durante episodios graves. También se la asoció con prolongación del intervalo QT. La interacción de alteraciones de la repolarización cardíaca inducidas por la hipoglucemia con neuropatía neurovegetativa, una complicación de la DMT2 de larga data, puede contribuir a las arritmias y al riesgo de muerte súbita en pacientes con DMT2.
Por último, se halló que la hipoglucemia tiene efectos deletéreos sobre la función endotelial, la reactividad plaquetaria y la coagulación, aumenta los mediadores inflamatorios y la viscosidad de la sangre y disminuye los valores de potasio.
Hipoglucemia y episodios de ECV
Juntos, los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT aleatorizaron a casi 24000 pacientes a descenso intensivo de la glucemia versus tratamiento estándar, con seguimiento de 3,4 a 5,6 años. Las tasas de hipoglucemia grave fueron mucho más altas en los pacientes con tratamiento intensivo. Tanto en ADVANCE como en ACCORD, la hipoglucemia grave fue un factor de riesgo de mortalidad, pero la mortalidad anual entre pacientes que sufrieron hipoglucemia grave fue mayor en el grupo de tratamiento estándar que en el de tratamiento intensivo.
En resumen, la hipoglucemia es una complicación frecuente y grave del tratamiento de la DMT2 y se asocia con episodios CV y mortalidad. Evitarla es un objetivo importante del tratamiento de la DMT2.
Descenso de la presión arterial en la DMT2
La hipertensión contribuye al mayor riesgo de episodios CV en la DMT2. El 70%-80% de los pacientes sufren hipertensión. Ésta aumenta el riesgo de IM, ACV, y mortalidad por todas las causas. Además, la coexistencia de ambas enfermedades aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca, nefropatía y otros episodios microvasculares.
Algunos de los primeros EAC intervencionistas (UKPDS e Hypertension Optimal Treatment [HOT]) demostraron la utilidad de la reducción intensiva de la presión arterial para disminuir el riesgo de episodios macrovasculares y microvasculares.
Datos de EAC recientes sobre la reducción intensiva de la PA en la DT2
Varios estudios para reducir la PA sistólica a 130 mm Hg, no produjeron beneficio sustancial en la reducción del IM mortal y no mortal. Un ejemplo fue el estudio ACCORD de 12 meses de duración en 4733 pacientes. A su término, la presión arterial sistólica fue de 119 mm Hg en la rama de descenso tensional intensivo y de 133 mm Hg en la rama de tratamiento estándar. Sin embargo, no se redujo el criterio de valoración principal compuesto, de IM no mortal, ACV no mortal o muerte por ECV. El mismo resultado se halló para la muerte por todas las causas. El único dato significativo fue la reducción del ACV, un criterio de valoración secundario.
Similar resultado se obtuvo con el estudio ADVANCE sobre 11140 pacientes y 4,3 años de seguimiento.
Por último, un metanálisis que incorporó a 37.736 pacientes, tampoco pudo demostrar mayor utilidad del tratamiento antihipertensivo intensivo para la prevención de problemas cardiovasculares, renales y retinianos en relación con el tratamiento antihipertensivo estándar en pacientes con DMT2 o alteración de la glucemia en ayunas. Sin embargo aquí también se observó reducción del riesgo de ACV.
En contrapartida, con estos tratamientos intensivos que emplean múltiples fármacos, aumentó la incidencia de episodios adversos graves, entre ellos hipotensión, síncope y empeoramiento de la función renal.
Actualmente, sobre la base de estos resultados, el Eighth Joint National Committee recomienda una presión sistólica de 140/90 mm Hg. De todas maneras, este umbral varía según el paciente ya que si existe riesgo de ACV, puede ser conveniente reducir la PA a 130/80 mm Hg sin afectar al paciente.
En conjunto, los datos de los estudios recientes no sugieren que el descenso intensivo de la presión arterial en la DMT2 se deba implementar como recomendación universal.
Colesterol y lipoproteina y riesgo cardiovascular en la DMT2
Alteraciones de las lipoproteínas en la DMT2
En los pacientes con DMT2, los triglicéridos están aumentados con frecuencia, el HD L-C está disminuido y el LDL-C puede estar aumentado, con cifras limítrofes o normal. Las partículas de LDL son pequeñas y densas y pueden ser más aterogénicas de lo que cabría esperar por su concentración debido a que estudios in vitro y de cultivo de células sugieren que se pueden oxidar y glucosilar con más rapidez.
Descenso del LDL-C en la DMT2
Estudios controlados mostraron que el descenso del LDL-C con estatinas disminuye el riesgo de episodios importantes de ECV en pacientes con DM o sin ella. Además, datos de 18686 pacientes con DM (1466 con tipo 1 y 17220 con tipo 2) durante una media de seguimiento de 4,3 años demostraron una reducción proporcional del 21% de episodios vasculares importantes por cada mmol/l (39 mg/dl) de disminución del LDL -C en personas con DM. Los beneficios observados son independientes del valor inicial de C-LDL.
Triglicéridos
La hipertrigliceridemia es frecuente en la DMT2 y las National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines, recomiendan tratar a los pacientes con triglicéridos en ayunas > 500 mg/dl para prevenir la pancreatitis.
Los fibratos son los fármacos más selectivos para disminuir los triglicéridos. La ADA no recomienda el tratamiento combinado con estatina/fibrato y estatina/niacina y sí el de estatinascomo monoterapia para reducir el riesgo cardiovascular.
En los pacientes con DMT2 se deben efectuar determinaciones anuales del perfil lipídico. Las modificaciones de los hábitos de vida (dieta y ejercicio físico, con especial reducción del consumo de grasas trans y saturadas) son prioritarias en los pacientes con DM.
En los pacientes > 40 años sin evidencia de enfermedad cardiovascular, las nuevas guías ACC/AHA sobre colesterol recomiendan el tratamiento de intensidad moderada con estatinas . En los pacientes de alto riesgo recomiendan tratamiento intensivo con estatinas. En resumen, entre los 40 y 75 años, todos los pacientes con DMT2 y C-LDL de 70 - 189 mg/dl deben recibir estatinas.
No está demostrado que una estatina asociada con fibratos en pacientes con triglicéridos > 200 mg/dl, pueda reducir el riesgo cardiovascular.
Pesquisa de complicaciones renales y cardiovasculares
Enfermedad renal en la DMT2
En los pacientes con DMT2 la enfermedad renal crónica es frecuente (≈ 34%) y se asocia con evolución desfavorable.
Las manifestaciones clínicas de la nefropatía diabética son: albuminuria y deterioro de la filtración glomerular. La relación albúmina creatinina es ≥ 30 mg/g. Estos hallazgos, independientemente de la existencia de diabetes, se asosian con aumento del riesgo de enfermedad renal terminal, episodios cardiovasculares y muerte.
Evidencia reciente sugiere que la presencia de nefropatía diabética identifica a un subconjunto de personas con DMT2 que tienen considerable riesgo de aumento de la mortalidad.
Basada sobre estas consideraciones, la ADA recomienda la pesquisa anual de enfermedad renal en los pacientes con DMT2 a partir del diagnóstico de la misma.
Los resultados de estudios aleatorizados controlados sugieren que estos pacientes deben ser tratados con algún inhibidor del sistema renina angiotensina. En esta población, dichos fármacos disminuyen el riesgo de progresión de la enfermedad renal a nefropatía terminal, de episodios CV y de muerte. No se recomienda la combinación de dos antihipertensivos que actúan sobre el mismo sistema (ej.: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina junto con bloqueante de los receptores de angiotensina) porque aumentan el riesgo de deterioro de la función renal y de hipopotasiemia.
Es necesario tener en cuenta que la insuficiencia renal puede alterar el margen de seguridad de los fármacos que se eliminan por el riñón. En especial, con la nefropatía diabética los efectos tóxicos de algunos medicamentos pueden aumentar por la insuficiente depuración renal de los fármacos y la presencia de enfermedades simultáneas más frecuentes y graves.
Por ejemplo, en el estudio ACCORD se demostró que la tasa de episodios de hipoglucemia es mayor en pacientes con insuficiencia renal crónica debido a la menor eliminación del fármaco hipoglucemiante. Por lo tanto, la presencia de nefropatía diabética avanzada puede favorecer el control menos intensivo de la glucemia.
Evaluación de la enfermedad coronaria subclínica
Identificar la EC asintomática puede ser la oportunidad para intervenciones más intensivas sobre los hábitos de vida o farmacológicas para prevenir episodios clínicos y, cuando la enfermedad es avanzada, efectuar la revascularización.
Existe controversia sobre la utilidad de la pesquisa de EC en el paciente asintomático con DT2. La pesquisa sistemática para la EC asintomática en la DM no se recomienda. De todas maneras, dado el bajo costo del electrocardiograma, se recomienda efectuarlo periódicamente. Aunque la sensibilidad y la especificidad de las alteraciones del ECG en pacientes
con DMT2 han sido cuestionadas y su valor adicional sobre los factores de riesgo conocidos de EC es marginal, datos del estudio UKPDS indican que la alteración del ECG es un factor de riesgo independiente de mortalidad por todas las causas y de IM mortal en pacientes con DMT2.
En vista de la gran disponibilidad y el bajo costo de los ECG, la alta prevalencia de datos anormales en el ECG en pacientes con DMT2 y su asociación con cuadros patológicos, el empleo del ECG para la estratificación de riesgo en pacientes con DMT2 parece razonable. Las sociedades profesionales apoyan la ejecución de más pruebas en los pacientes con DMT2 y alteraciones del ECG, en busca de isquemia inducible.
Otras pruebas de pesquisa son el ECG con prueba de tolerancia al ejercicio, la gammagrafía de perfusión miocárdica de esfuerzo (o farmacológica) y el ecocardiograma de estrés.
La puntuación de calcio de la arteria coronaria (CAC) por tomografía computarizada se emplea para detectar evidencia de aterosclerosis. Los datos indican una relación lineal entre el CAC y los episodios clínicos de EC entre personas con DM o sin ella. Sin embargo, los pacientes con DM tienen mayor prevalencia y extensión de la calcificación coronaria que aquellos sin DM.
Varios estudios sugieren que la mayoría de los pacientes asintomáticos con DMT2 tienen calcificación coronaria y casi el 20% tienen CAC muy alto. Además, la significación pronóstica del aumento del CAC para episodios adversos parece ser mayor en pacientes con DM que en los que no sufren DM.
Varios estudios muestran que el CAC anormal se relaciona con isquemia del miocardio demostrable y pronostica futuros episodios de ECV.
Temas de discusión e investigación a futuro
Los siguientes son los temas de discusión que exigen nuevas investigaciones para poder avanzar en la prevención de la ECV en la DMT2:
1. Tratamiento hipoglucemiante. No se conoce a ciencia cierta la importancia específica del tratamiento hipoglucemiante para reducir los episodios CV en la DMT2.
2. Cirugía bariátrica, Es esencial conocer la durabilidad de la remisión de la DM y otros factores de riesgo de ECV en seguimientos más prolongados y con EAC rigurosos.
3. Hipoglucemia. Debido a que a veces es difícil identificar esta complicación del tratamiento, es posible que la verdadera prevalencia esté subestimada. Es importante conocer cuál es la carga de hipoglucemia y sus riesgos sobre el sistema CV.
4. Disminución de la presión arterial. Es necesario investigar si en poblaciones de alto riesgo de ACV lograr una presión arterial más baja es útil en esta subpoblación de pacientes con DM.
5. Disminución del colesterol. Es necesario un estudio de disminución de los triglicéridos entre pacientes con DMT2 y triglicéridos aumentados, con HDL-C bajo o sin él, que reciban estatinas. Faltan investigaciones para determinar si el descenso de los triglicéridos en esta subpoblación puede disminuir los episodios CV en pacientes con DMT2. Además, las recomendaciones de descenso del colesterol son para pacientes de 40 - 75 años. Habría que investigar cuáles son las mejores recomendaciones para los que están fuera de este rango etario.
6. Estudios por imágenes para la evaluación de la ECV subclínica.
Son necesarios grandes estudios aleatorizados para determinar si la pesquisa de EC subclínica puede reducir los episodios de CVD en pacientes con DM.
Resumen:
A pesar de los mejoras en los factores de riesgo de ECV, persisten los daños CV progresivos asociados con la DMT2. Es necesario mejorar nuestros conocimientos sobre cómo prevenir más eficazmente la ECV en pacientes con DMT2.
El propósito de este trabajo fue actualizar el estado de la ciencia con respecto a la normalización de los factores de riesgo CV y la pesquisa renal y de EC subclínica.
Asimismo, se resumieron las recomendaciones sobre la prevención de la ECV que conciernen a la DMT2.
Por último, se destacaron temas clave de discusión que exigen más estudios para permitirnos avanzar en la disminución de la ECV en esta población de alto riesgo. El objetivo es mejor prevención primaria de la ECV en todos los pacientes con DMT2.
Comentario y resumen: Dr. Ricardo Ferreira
La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es un factor de riesgo importante de enfermedad cardiovascular (ECV). Ésta, a su vez, es la causa de muerte más común entre los adultos con DMT2, lo que señala la necesidad del tratamiento intensivo de los factores de riesgo de ECV. Desde las recomendaciones de 2007 de la American Heart Association (AHA) y la American Diabetes Association (ADA) sobre prevención de la ECV en la DMT2 surgieron varios estudios que cambiaron el tratamiento de los factores de riesgo de ECV. Dados estos cambios recientes, el propósito de esta declaración científica es resumir los estudios clínicos más importantes sobre el tratamiento de los hábitos de vida, la glucemia, la presión arterial y la colesterolemia para la prevención primaria de la ECV.
La pesquisa y el diagnóstico de la DMT2 cambiaron, con la inclusión de la hemoglobina glucosilada (A1c) ≥ 6,5 % en los criterios diagnósticos para la DMT2 tipo 2 (DMT2). Con este cambio en los criterios se identificaron subgrupos de pacientes con DMT2 recién diagnosticada mientras continúa la epidemia global de diabetes con un aumento del 75% en la cantidad de personas afectadas en todos los grupos etarios entre 1988 y 2010.
Nuevos criterios diagnósticos para la DMT2 y la prediabetes
En 2010, la ADA incluyó por primera vez la A1c entre las pruebas diagnósticas recomendadas. Esta recomendación también fue aceptada por la European Association for the Study of Diabetes y la World Health Organization.
Las recomendaciones actuales de la ADA afirman que un valor de A1c ≥ 6,5% o los criterios previos para la glucosa en ayunas (≥126 mg/dl) o la glucosa de 2 hs (≥ 200 mg/dl) se pueden emplear para el diagnóstico de DMT2 (Cuadro 1).
En 2010, la ADA también añadió la HbA1c a las pruebas empleadas para identificar a las personas con prediabetes, que tienen mayor riesgo de padecer DMT2. Así, junto con una glucemia en ayunas de 100 - 125 mg/dl o una prueba de tolerancia a la glucosa con glucemia a las 2 -hs de 140 - 199 mg/dl, las personas con A1c de 5,7%.- 6,4% se clasifican dentro de los que tienen mayor riesgo de sufrir DMT2 (Cuadro 1)
Cuadro 1 - Criterios diagnósticos para la DMT2 y la prediabetes
| Criterio | DMT2 | Prediabetes |
| HbA1c % | ≥ 6,5 | 5,7 – 6,4 |
| Glucemia en ayunas, mg/ dl | ≥126 | 100 – 125 |
| Glucemia de 2 hs, mg /dl | ≥ 200 | 140 – 199 |
| Glucemia al azar en pacientes con síntomas clásicos de DMT2 , mg/ dl | ≥ 200 | N/ A |
HbA1c y DMT2
La A1c se vincula con la evolución clínica de la diabetes. Estudios aleatorizados demostraron que las mejoras en las cifras de la glucemia reducen el riesgo de complicaciones microvasculares. La evidencia para los puntos de corte diagnósticos actuales demuestra asociaciones fuertes para la glucemia en ayunas, la glucosa de 2 hs y la A1c, con la retinopatía. Estudios recientes también comprobaron relaciones sólidas de la A1c con el riesgo futuro de DMT2, enfermedad renal crónica (ERC) y mortalidad por todas las causas en poblaciones inicialmente no diabéticas.
HbA1c y prediabetes
Estudios epidemiológicos indicaron que las personas con A1c de 5,7% - 6,4% tienen alto riesgo de DMT2 a futuro, lo que avala el empleo de estas cifras para definir la prediabetes. El alto riesgo, tanto de DMT2 como de ECV, entre las personas con A1c del 5,7% - 6,4% señala la necesidad de mayores esfuerzos para prevenir la ECV y la DMT2 en esta población.
Ventajas y limitaciones del empleo de la HbA1c para el diagnóstico de DMT2
Las ventajas y desventajas del empleo de la HbA 1c se resumen en el cuadro 2
Cuadro 2- Ventajas y limitaciones del empleo de HbA1c en el diagnóstico de DMT2
| Ventajas | Limitaciones |
Es una expresión de hiperglucemia crónica con buena fidelidad a lo largo del tiempo. Menor variación cotidiana en relación con las determinaciones de glucemia en ayunas o de glucemia a las 2 hs. Elimina la necesidad de determinaciones frecuentes de glucemia. No se altera por enfermedades agudas o el ejercicio físico. Sirve como guía para ajustar el tratamiento. Los métodos de laboratorio están bien estandarizados. Es mejor indicador pronóstico de complicaciones que la glucemia en ayunas | Algunas situaciones interfieren con la interpretación de los resultados (variantes de la hemoglobina, alteraciones del funcionamiento de los glóbulos rojos: anemia hemolítica, transfusiones recientes, embarazo, hemorragias). Falta de estandarización adecuada en algunos países. Escasa disponibilidad en zonas de muy baja situación económica-social |
Tratamiento de los hábitos de vida de la DMT2
El tratamiento de los hábitos de vida es fundamental en el tratamiento de la DMT2.
Actividad física
El estudio Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), se efectuó desde 2001 hasta 2012. La intervención tuvo como objetivo disminuir el peso a través de la restricción calórica y el aumento de la actividad física. Se aleatorizó a 2575 participantes a un grupo de control y a 2570 a una intervención consistente en actividad física de 50 min/semana inicialmente, aumentando a ≥175 min/semana de actividad física moderadamente intensa al llegar a la semana 26. También se intervino sobre las actividades cotidianas.
El estudio reveló que el aumento de la actividad física y las mejoras en la alimentación generan descenso de peso y menor necesidad de medicación para los factores de riesgo de ECV, sin aumento del riesgo de episodios cardiovasculares.
El tipo de ejercicio también podría influir en los resultados, según ilustra el siguiente estudio aleatorizado, controlado de 262 pacientes sedentarios con DMT2. El entrenamiento de resistencia junto con entrenamiento aeróbico se asoció con menores niveles de A1c (disminución media 0,34%; P = 0,03).
Alimentación
Las recomendaciones alimentarias se centran en el consumo de frutas, verduras, pocas grasas saturadas y productos lácteos descremados. También consiste en la modificación de la ingesta de macronutrientes a fin de acomodar las necesidades individuales para la distribución de las calorías y los hidratos de carbono durante el día. Estas dietas son eficaces para normalizar la glucemia y bajar los factores de riesgo de ECV.
El estudio Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) demostró que la dieta mediterránea puede promover la disminución del riesgo de ECV en pacientes con DMT2.
Dado que las personas con DMT2 en general tienen triglicéridos altos y colesterol HDL bajo, es importante optimizar la alimentación, con consumo de alcohol moderado, sustitución de las grasas saturadas y las grasas trans por grasas saludables (ácidos grasos monoinsaturados o polinsaturados), limitar los azúcares agregados, realizar actividad física regularmente y bajar de peso cuando sea necesario. Estos cambios pueden disminuir los triglicéridos en un 20% - 50%.
Recomendaciones alimentarias
La ADA emitió recientemente una declaración sobre recomendaciones alimentarias para adultos con DMT2. Los objetivos del tratamiento nutricional para adultos con diabetes son lograr metas glucémicas, lipídicas y tensionales individualizadas; alcanzar y mantener un peso saludable; prevenir y retrasar las complicaciones de la DMT2 y proporcionar a los pacientes con diabetes herramientas para planificar sus comidas.
Tratamiento del peso
Hábitos de vida
El enfoque principal para el tratamiento del peso es el de los hábitos de vida y que tiene tres componentes:
- restricción calórica
- actividad física diaria
- actividad aeróbica regular 3 - 5 días/semana
El componente de actividad física ya se describió. El tercer componente fue la modificación de la conducta mediante sesiones grupales, donde la estrategia más importante enseñada fue el automonitoreo, con registro del consumo alimentario y la actividad física. A 4 años, los participantes de la rama de intervención intensiva de los hábitos de vida perdieron el 4,7% de su peso inicial, mientras que los del grupo de tratamiento estándar perdieron el 1,1%, pero no se redujeron los factores de riesgo de ECV.
La asociación del cese del tabaquismo una importante estrategia de prevención de la ECV, con aumento del peso, que aumentaría el riesgo de ECV, merece una mención específica. Un estudio de observación reciente halló que, a pesar del aumento medio de peso de 3,6 kg para quienes dejaron de fumar en los últimos 4 años, el cese del tabaquismo continuó asociado con disminución del riesgo de ECV.
Tratamiento farmacológico
Cuando las intervenciones para el descenso de peso no logran los objetivos deseados, se pueden considerar otras alternativas, como medicamentos o cirugía, que casi siempre producen mejores resultados. Según las nuevas recomendaciones de AHA/ACC/The Obesity Society, el tratamiento farmacológico está indicado para personas con un IMC de 25 - 30 kg/m2 con enfermedades concomitantes o un IMC >.30 kg/m2 con enfermedades concomitantes o sin ellas.
El primer paso antes de medicar es asegurarse de que el paciente no esté tomando fármacos que producen aumento de peso, como ciertos antidiabéticos, antidepresivos y antiepilépticos.
Varios fármacos están autorizados por la U.S. Food and Drug Administration para tratar al paciente con obesidad, algunos para empleo de corto plazo (habitualmente 12 semanas) y tres, orlistat, lorcaserin y topiramato/fentermina de liberación prolongada para empleo más prolongado. También la fentermina, el dietilpropión, la benzfetamina y la fendimetrazina están autorizados para empleo de corto plazo. Junto con el fármaco, el paciente debe recibir apoyo para adoptar hábitos de vida para adelgazar. Se lo debe evaluar con regularidad y, si no perdió el 5% del peso tras tres meses de tratamiento, será necesario implementar un nuevo plan.
Para los pacientes obesos con DMT2, se debe conocer el efecto sobre el peso de algunos hipoglucemiantes. Por ejemplo, las tiazolidinedionas, la insulina, las glinidas y las sulfonilureas producen aumento del peso; los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 son neutrales en lo que se refiere al peso y la metformina, la pramlintida, la exenatida, la liraglutida y los inhibidores del cotransportador-2 de sodio–glucosa producen descenso de peso
Procedimientos quirúrgicos para la obesidad grave y la enfermedad metabólica
La cirugía bariátrica, también llamada cirugía metabólica, es el tratamiento más eficaz para lograr un descenso de peso significativo y duradero en pacientes muy obesos. Los procedimientos más frecuentes son la derivación gástrica Roux-en-Y (49%), la manga gástrica (30%), la gastroplastia con banda gástrica ajustable (19%) y la derivación biliopancreática (2%). En la actualidad todos ellos se efectúan por vía laparoscópica, lo que disminuye la morbimortalidad perioperatoria.
Las nuevas recomendaciones de AHA/ACC/The Obesity Society aconsejan que se considere derivar a un cirujano bariátrico a los adultos con IMC ≥35 kg/m2 y alguna enfermedad relacionada con la obesidad, como la DMT2.
Efecto de la cirugía sobre el descenso de peso
Los mejores datos a largo plazo son los del estudio Swedish Obese Subjects (SOS), que evaluó los efectos a largo plazo de la cirugía bariátrica en relación con el tratamiento no quirúrgico de pacientes muy obesos. A 15 años, el descenso de peso (proporción del peso corporal total) fue del 27 ± 12% para la derivación gástrica, 18 ± 11% para la gastroplastia con banda vertical y del 13 ± 14% para la banda gástrica. En cambio, el descenso de peso no quirúrgico raras veces sobrepasó el 8%.
Efecto de la cirugía sobre la normalización de la glucemia, los factores de riesgo y la evolución de la ECV
Datos de observación. Una revisión sistemática de reducción de factores de riesgo cardiovascular a largo plazo tras la cirugía bariátrica, con 73 estudios y 19543 pacientes indicó que a los 57,8 meses, el promedio de descenso del exceso de peso para todos los procedimientos fue del 54% y la remisión/mejoría fue del 63% para la hipertensión, 73% para la DMT2 y del 65% para la hiperlipidemia.
Entre 12 estudios de cirugía bariátrica en relación con controles no quirúrgicos, el estudio SOS tiene el mayor tiempo de seguimiento (mediana de 14,7 años). La mortalidad por ECV en el grupo quirúrgico fue menor que para los pacientes del grupo control.
Datos de estudios aleatorizados controlados (EAC) . Cuatro EAC con control de 1-2 años compararon la cirugía bariátrica con el tratamiento médico de la DMT2. En todos los estudios la cirugía fue bien tolerada, con pocas complicaciones importantes. El control de la glucemia fue mejor y también mejoraron los factores de riesgo de ECV en relación con el tratamiento médico solo en un seguimiento de hasta 24 meses.
Complicaciones de la cirugía. Un metanálisis de datos publicados sobre mortalidad tras la cirugía bariátrica informó una mortalidad global posoperatoria a 30 días del 0,28% entre 84931 pacientes y una mortalidad total desde los 30 días hasta los 2 años del 0,35% entre 19928 pacientes. El estudio Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (LABS) informó resultados similares. Las tasas de morbilidad inmediata y alejada para la cirugía bariátrica son menores de lo que cabría esperar para esta población con comorbilidades. Sin embargo, algunas de las complicaciones de la cirugía bariátrica pueden ser mortales, como la hemorragia, la sepsis y la tromboembolia.
La cirugía bariátrica puede revertir o mejorar muchos trastornos relacionados con la obesidad. Puede ser especialmente adecuada para pacientes con DMT2 y obesidad grave (IMC≥35 kg/m2) porque mejora las enfermedades asociadas y la hiperglucemia en mayor grado que el tratamiento médico solo, produce descenso de peso, mejoría de la A1c y del riesgo de ECV.
Tratamiento con aspirina
Este tema es muy discutido. Durante 2012, siete metanálisis sintetizaron datos sobre los efectos de la aspirina para pacientes con DMT2. El análisis de estos estudios sugiere a lo sumo una reducción relativa modesta (≈9%) para el riesgo de episodios de ECV y un riesgo ≥ doble de hemorragia, en especial del tubo digestivo. El efecto neto de la aspirina depende de los riesgos basales de episodios de ECV y de hemorragia digestiva.
A continuación se resumen las recomendaciones actuales para la administración de aspirina en adultos con DMT2 y sin ECV prexistente.
1. La aspirina en dosis bajas (75–162 mg/día) es razonable entre aquellos con riesgo CV a 10 años de por lo menos el 10% y sin aumento del riesgo de hemorragia.
2. La aspirina en dosis bajas es razonable en adultos con DMT2 con riesgo intermedio (riesgo CV a 10 años del 5–10%)
Objetivos para la HbA1C en la DMT2
Datos de observación
En un gran estudio multiétnico, tras ajustar para otros factores de riesgo de ECV, el aumento de la HbA1c del 1% se asoció con aumento del riesgo de episodios CV del 18%, de infarto de miocardio (IM) del 19% y de mortalidad por todas las causas del 12% - 14%. Sin embargo, la relación entre hiperglucemia y enfermedad microvascular es mucho más fuerte que aquella para enfermedadmacrovascular, ya que un 37% de aumento del riesgo de retinopatía o insuficiencia renal se asocia con un aumento del 1% de la A1c.
Estudios aleatorizados sobre nivel de HbA1c y casos nuevos de ECV
La evidencia de que el descenso intensivo de la glucemia reduce el riesgo de ECV es limitada si se la compara con el riesgo bien demostrado de reducción de las complicaciones microvasculares y neuropáticas.
Los estudios Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hallaron reducciones muy significativas, del 25% al 70%, en diversas mediciones de las complicaciones microvasculares y neuropáticas con el descenso más intensivo de la glucemia en la DMT2 tipo 1 y tipo 2, respectivamente. Sin embargo, ninguno de los dos estudios pudo demostrar reducción significativa del riesgo CV durante el tiempo de la intervención.
Tres grandes estudios investigaron la continua incertidumbre acerca de los efectos del descenso más intensivo aún de la glucemia sobre los resultados CV y publicaron sus resultados en 2008: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-Release Controlled Evaluation (ADVANCE) y Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Ninguno de los tres pudo demostrar una reducción significativa de los criterios de valoración cardiovasculares.
Un metanálisis de estudios de descenso intensivo de la glucemia sugiere que este descenso puede producir una disminución modesta, pero estadísticamente significativa, de los principales parámetros de ECV, principalmente del IM no mortal, pero ningún efecto significativo sobre la mortalidad.
Recomendaciones sobre los objetivos terapéuticos para la HbA1c a fin de reducir los episodios de ECV
Análisis de los diversos estudios sugieren que los posibles riesgos del descenso intensivo de la glucemia pueden sobrepasar sus beneficios en ciertos individuos, como aquellos con diabetes de larga duración, antecedentes de hipoglucemia grave, aterosclerosis avanzada y tiempo de vida limitado debido a edad avanzada o enfermedades asociadas.
Las recomendaciones actuales sobre los objetivos para la HbA1c son disminuir la HbA1c a ≤7, 0% para reducir la incidencia de enfermedad microvascular. Esto se puede lograr con una glucemia de ≈8, 3–8,9 mmol/ l (≈150–160 mg/dl); idealmente, la glucemia en ayunas y previa a las comidas se debe mantener en <7,2 mmol/l (< 130 mg/dl) y la glucemia postprandial en <10 mmol/l (< 180 mg/dl) .
Se pueden considerar objetivos más estrictos para la A1c (< 6,5%) en determinados pacientes (con enfermedad reciente, larga expectativa de vida, ausencia de ECV significativa) si esto se puede lograr sin hipoglucemia significativa u otros efectos adversos.
Objetivos menos estrictos (< 8,0% o incluso algo mayor) son apropiados para pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, expectativa de vida limitada, deterioro cognitivo y enfermedades asociadas y aquellos en quienes es difícil cumplir el objetivo.
Elección del hipoglucemiante para la reducción del riesgo de ECV
La metformina es el hipoglucemiante de primera elección porque no causa aumento de peso ni hipoglucemia y puede mejorar los resultados CV. Varios estudios pequeños mostraron evidencia de beneficio CV con la metformina. Metanálisis también hallaron evidencia de disminución de ECV con el tratamiento con metformina.
Existen pocos datos sobre la eficacia comparativa de los restantes hipoglucemiantes, salvo los dos estudios siguientes.
La pioglitazona agregada a los hipoglucemiantes comunes en el estudio Prospective Pioglitazone Clinical Trial inMacrovascular Events (PROactive), no mostró utilidad sobre el criterio principal de valoración, que incluyó episodios cardiovasculares. Un criterio de valoración secundario (IM, accidente cerebrovascular [ACV] y mortalidad cardiovascular) disminuyó modestamente en un 16%, aunque se observó aumento de la insuficiencia cardíaca.
Otra tiazolidinediona, la rosiglitazona, no tiene este efecto, pero queda la duda de que pueda aumentar el riesgo de IM.
Por último, en el Study To Prevent Non-insulin- Dependent DMT2 (STOPNIDDM), el inhibidor de la a-glucosidasa acarbosa se asoció con una reducción relativa del 49% de episodios cardiovasculares en pacientes con intolerancia a la glucosa.
Nuevos medicamentos hipoglucemiantes y riesgo de ECV
La FDA actualmente exige evidencia de que los nuevos hipoglucemiantes no se asocien con aumento del riesgo CV en pacientes con DMT2. Dos publicaciones sobre la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 son el resultado de esta exigencia de la FDA.
Uno de los estudios es sobre la saxagliptina. En un seguimiento de 2,1 años, las tasas de episodios isquémicos fueron similares con saxagliptina y placebo, pero la hospitalización por insuficiencia cardíaca fue significativamente mayor (3,5% versus 2,8%). En el otro estudio, con alogliptina, también las tasas de episodios CV fueron similares en las ramas tratamiento y placebo.
Hasta la fecha, no hay datos que sugieran que cualquier tipo de tratamiento hipoglucemiante sea más útil que otro, salvo quizás la metformina.
La hipoglucemia como factor de riesgo de ECV en la DMT2
Incidencia de hipoglucemia
La incidencia de hipoglucemia aumenta con la duración del tratamiento con insulina. Datos prospectivos indican que la incidencia de hipoglucemia en la DMT2 tratada con insulina es aproximadamente un tercio de la de la DMT2 tipo 1. La hipoglucemia puede ser también un efecto colateral de los secretagogos de insulina, como la sulfonilurea y las glinidas.
Mecanismos de la hipoglucemia y ECV
A medida que la glucemia se acerca a ≈70 mg/dl, la secreción endógena de insulina cesa. Con una glucemia inferior a 70 mg/dl, se liberan hormonas contrarreguladoras y se produce la activación neurovegetativa. Aparecen síntomas como temblor, sudoración, taquicardia, ansiedad, hambre y cefalea. La neuroglucopenia puede alterar la conducta y disminuir la cognición, el juicio y la realización de tareas físicas.
La hipoglucemia podría favorecer episodios cardiovasculares adversos en personas de alto riesgo por varios mecanismos. Los cambios hemodinámicos tras la activación neurovegetativa inducida por la hipoglucemia incluyen aumentos de la frecuencia cardíaca, la presión sistólica, la contractilidad miocárdica y el gasto cardíaco. Estos efectos pueden empeorar la isquemia en pacientes con enfermedad coronaria (EC) oclusiva.
Asimismo, la hipoglucemia induce cambios isquémicos en el ECG y arritmias durante episodios graves. También se la asoció con prolongación del intervalo QT. La interacción de alteraciones de la repolarización cardíaca inducidas por la hipoglucemia con neuropatía neurovegetativa, una complicación de la DMT2 de larga data, puede contribuir a las arritmias y al riesgo de muerte súbita en pacientes con DMT2.
Por último, se halló que la hipoglucemia tiene efectos deletéreos sobre la función endotelial, la reactividad plaquetaria y la coagulación, aumenta los mediadores inflamatorios y la viscosidad de la sangre y disminuye los valores de potasio.
Hipoglucemia y episodios de ECV
Juntos, los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT aleatorizaron a casi 24000 pacientes a descenso intensivo de la glucemia versus tratamiento estándar, con seguimiento de 3,4 a 5,6 años. Las tasas de hipoglucemia grave fueron mucho más altas en los pacientes con tratamiento intensivo. Tanto en ADVANCE como en ACCORD, la hipoglucemia grave fue un factor de riesgo de mortalidad, pero la mortalidad anual entre pacientes que sufrieron hipoglucemia grave fue mayor en el grupo de tratamiento estándar que en el de tratamiento intensivo.
En resumen, la hipoglucemia es una complicación frecuente y grave del tratamiento de la DMT2 y se asocia con episodios CV y mortalidad. Evitarla es un objetivo importante del tratamiento de la DMT2.
Descenso de la presión arterial en la DMT2
La hipertensión contribuye al mayor riesgo de episodios CV en la DMT2. El 70%-80% de los pacientes sufren hipertensión. Ésta aumenta el riesgo de IM, ACV, y mortalidad por todas las causas. Además, la coexistencia de ambas enfermedades aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca, nefropatía y otros episodios microvasculares.
Algunos de los primeros EAC intervencionistas (UKPDS e Hypertension Optimal Treatment [HOT]) demostraron la utilidad de la reducción intensiva de la presión arterial para disminuir el riesgo de episodios macrovasculares y microvasculares.
Datos de EAC recientes sobre la reducción intensiva de la PA en la DT2
Varios estudios para reducir la PA sistólica a 130 mm Hg, no produjeron beneficio sustancial en la reducción del IM mortal y no mortal. Un ejemplo fue el estudio ACCORD de 12 meses de duración en 4733 pacientes. A su término, la presión arterial sistólica fue de 119 mm Hg en la rama de descenso tensional intensivo y de 133 mm Hg en la rama de tratamiento estándar. Sin embargo, no se redujo el criterio de valoración principal compuesto, de IM no mortal, ACV no mortal o muerte por ECV. El mismo resultado se halló para la muerte por todas las causas. El único dato significativo fue la reducción del ACV, un criterio de valoración secundario.
Similar resultado se obtuvo con el estudio ADVANCE sobre 11140 pacientes y 4,3 años de seguimiento.
Por último, un metanálisis que incorporó a 37.736 pacientes, tampoco pudo demostrar mayor utilidad del tratamiento antihipertensivo intensivo para la prevención de problemas cardiovasculares, renales y retinianos en relación con el tratamiento antihipertensivo estándar en pacientes con DMT2 o alteración de la glucemia en ayunas. Sin embargo aquí también se observó reducción del riesgo de ACV.
En contrapartida, con estos tratamientos intensivos que emplean múltiples fármacos, aumentó la incidencia de episodios adversos graves, entre ellos hipotensión, síncope y empeoramiento de la función renal.
Actualmente, sobre la base de estos resultados, el Eighth Joint National Committee recomienda una presión sistólica de 140/90 mm Hg. De todas maneras, este umbral varía según el paciente ya que si existe riesgo de ACV, puede ser conveniente reducir la PA a 130/80 mm Hg sin afectar al paciente.
En conjunto, los datos de los estudios recientes no sugieren que el descenso intensivo de la presión arterial en la DMT2 se deba implementar como recomendación universal.
Colesterol y lipoproteina y riesgo cardiovascular en la DMT2
Alteraciones de las lipoproteínas en la DMT2
En los pacientes con DMT2, los triglicéridos están aumentados con frecuencia, el HD L-C está disminuido y el LDL-C puede estar aumentado, con cifras limítrofes o normal. Las partículas de LDL son pequeñas y densas y pueden ser más aterogénicas de lo que cabría esperar por su concentración debido a que estudios in vitro y de cultivo de células sugieren que se pueden oxidar y glucosilar con más rapidez.
Descenso del LDL-C en la DMT2
Estudios controlados mostraron que el descenso del LDL-C con estatinas disminuye el riesgo de episodios importantes de ECV en pacientes con DM o sin ella. Además, datos de 18686 pacientes con DM (1466 con tipo 1 y 17220 con tipo 2) durante una media de seguimiento de 4,3 años demostraron una reducción proporcional del 21% de episodios vasculares importantes por cada mmol/l (39 mg/dl) de disminución del LDL -C en personas con DM. Los beneficios observados son independientes del valor inicial de C-LDL.
Triglicéridos
La hipertrigliceridemia es frecuente en la DMT2 y las National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines, recomiendan tratar a los pacientes con triglicéridos en ayunas > 500 mg/dl para prevenir la pancreatitis.
Los fibratos son los fármacos más selectivos para disminuir los triglicéridos. La ADA no recomienda el tratamiento combinado con estatina/fibrato y estatina/niacina y sí el de estatinascomo monoterapia para reducir el riesgo cardiovascular.
"Todos los pacientes con DMT2 y C-LDL de 70 - 189 mg/dl deben recibir estatinas"
Recomendaciones para el tratamiento de los lípidos en la DMT2En los pacientes con DMT2 se deben efectuar determinaciones anuales del perfil lipídico. Las modificaciones de los hábitos de vida (dieta y ejercicio físico, con especial reducción del consumo de grasas trans y saturadas) son prioritarias en los pacientes con DM.
En los pacientes > 40 años sin evidencia de enfermedad cardiovascular, las nuevas guías ACC/AHA sobre colesterol recomiendan el tratamiento de intensidad moderada con estatinas . En los pacientes de alto riesgo recomiendan tratamiento intensivo con estatinas. En resumen, entre los 40 y 75 años, todos los pacientes con DMT2 y C-LDL de 70 - 189 mg/dl deben recibir estatinas.
No está demostrado que una estatina asociada con fibratos en pacientes con triglicéridos > 200 mg/dl, pueda reducir el riesgo cardiovascular.
Pesquisa de complicaciones renales y cardiovasculares
Enfermedad renal en la DMT2
En los pacientes con DMT2 la enfermedad renal crónica es frecuente (≈ 34%) y se asocia con evolución desfavorable.
Las manifestaciones clínicas de la nefropatía diabética son: albuminuria y deterioro de la filtración glomerular. La relación albúmina creatinina es ≥ 30 mg/g. Estos hallazgos, independientemente de la existencia de diabetes, se asosian con aumento del riesgo de enfermedad renal terminal, episodios cardiovasculares y muerte.
Evidencia reciente sugiere que la presencia de nefropatía diabética identifica a un subconjunto de personas con DMT2 que tienen considerable riesgo de aumento de la mortalidad.
Basada sobre estas consideraciones, la ADA recomienda la pesquisa anual de enfermedad renal en los pacientes con DMT2 a partir del diagnóstico de la misma.
Los resultados de estudios aleatorizados controlados sugieren que estos pacientes deben ser tratados con algún inhibidor del sistema renina angiotensina. En esta población, dichos fármacos disminuyen el riesgo de progresión de la enfermedad renal a nefropatía terminal, de episodios CV y de muerte. No se recomienda la combinación de dos antihipertensivos que actúan sobre el mismo sistema (ej.: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina junto con bloqueante de los receptores de angiotensina) porque aumentan el riesgo de deterioro de la función renal y de hipopotasiemia.
Es necesario tener en cuenta que la insuficiencia renal puede alterar el margen de seguridad de los fármacos que se eliminan por el riñón. En especial, con la nefropatía diabética los efectos tóxicos de algunos medicamentos pueden aumentar por la insuficiente depuración renal de los fármacos y la presencia de enfermedades simultáneas más frecuentes y graves.
Por ejemplo, en el estudio ACCORD se demostró que la tasa de episodios de hipoglucemia es mayor en pacientes con insuficiencia renal crónica debido a la menor eliminación del fármaco hipoglucemiante. Por lo tanto, la presencia de nefropatía diabética avanzada puede favorecer el control menos intensivo de la glucemia.
Evaluación de la enfermedad coronaria subclínica
Identificar la EC asintomática puede ser la oportunidad para intervenciones más intensivas sobre los hábitos de vida o farmacológicas para prevenir episodios clínicos y, cuando la enfermedad es avanzada, efectuar la revascularización.
Existe controversia sobre la utilidad de la pesquisa de EC en el paciente asintomático con DT2. La pesquisa sistemática para la EC asintomática en la DM no se recomienda. De todas maneras, dado el bajo costo del electrocardiograma, se recomienda efectuarlo periódicamente. Aunque la sensibilidad y la especificidad de las alteraciones del ECG en pacientes
con DMT2 han sido cuestionadas y su valor adicional sobre los factores de riesgo conocidos de EC es marginal, datos del estudio UKPDS indican que la alteración del ECG es un factor de riesgo independiente de mortalidad por todas las causas y de IM mortal en pacientes con DMT2.
En vista de la gran disponibilidad y el bajo costo de los ECG, la alta prevalencia de datos anormales en el ECG en pacientes con DMT2 y su asociación con cuadros patológicos, el empleo del ECG para la estratificación de riesgo en pacientes con DMT2 parece razonable. Las sociedades profesionales apoyan la ejecución de más pruebas en los pacientes con DMT2 y alteraciones del ECG, en busca de isquemia inducible.
Otras pruebas de pesquisa son el ECG con prueba de tolerancia al ejercicio, la gammagrafía de perfusión miocárdica de esfuerzo (o farmacológica) y el ecocardiograma de estrés.
La puntuación de calcio de la arteria coronaria (CAC) por tomografía computarizada se emplea para detectar evidencia de aterosclerosis. Los datos indican una relación lineal entre el CAC y los episodios clínicos de EC entre personas con DM o sin ella. Sin embargo, los pacientes con DM tienen mayor prevalencia y extensión de la calcificación coronaria que aquellos sin DM.
Varios estudios sugieren que la mayoría de los pacientes asintomáticos con DMT2 tienen calcificación coronaria y casi el 20% tienen CAC muy alto. Además, la significación pronóstica del aumento del CAC para episodios adversos parece ser mayor en pacientes con DM que en los que no sufren DM.
Varios estudios muestran que el CAC anormal se relaciona con isquemia del miocardio demostrable y pronostica futuros episodios de ECV.
La ausencia de calcio coronario augura un pronóstico muy favorable a pesar de la presencia de DM
A mayores puntuaciones de CAC, mayores son las tasas de muerte entre pacientes con DMT2, como se demuestra en varios estudios prospectivos. La ausencia de calcio coronario augura un pronóstico muy favorable a pesar de la presencia de DM, donde el 0% de los pacientes experimenta episodios adversos durante el seguimiento a 5 años. Por estos motivos, las recomendaciones actuales de la ACC/AHA consideran que determinar el CAC es razonable para evaluar el riesgo cardiovascular en pacientes asintomáticos con DMT2 ≥40 años.Temas de discusión e investigación a futuro
Los siguientes son los temas de discusión que exigen nuevas investigaciones para poder avanzar en la prevención de la ECV en la DMT2:
1. Tratamiento hipoglucemiante. No se conoce a ciencia cierta la importancia específica del tratamiento hipoglucemiante para reducir los episodios CV en la DMT2.
2. Cirugía bariátrica, Es esencial conocer la durabilidad de la remisión de la DM y otros factores de riesgo de ECV en seguimientos más prolongados y con EAC rigurosos.
3. Hipoglucemia. Debido a que a veces es difícil identificar esta complicación del tratamiento, es posible que la verdadera prevalencia esté subestimada. Es importante conocer cuál es la carga de hipoglucemia y sus riesgos sobre el sistema CV.
4. Disminución de la presión arterial. Es necesario investigar si en poblaciones de alto riesgo de ACV lograr una presión arterial más baja es útil en esta subpoblación de pacientes con DM.
5. Disminución del colesterol. Es necesario un estudio de disminución de los triglicéridos entre pacientes con DMT2 y triglicéridos aumentados, con HDL-C bajo o sin él, que reciban estatinas. Faltan investigaciones para determinar si el descenso de los triglicéridos en esta subpoblación puede disminuir los episodios CV en pacientes con DMT2. Además, las recomendaciones de descenso del colesterol son para pacientes de 40 - 75 años. Habría que investigar cuáles son las mejores recomendaciones para los que están fuera de este rango etario.
6. Estudios por imágenes para la evaluación de la ECV subclínica.
Son necesarios grandes estudios aleatorizados para determinar si la pesquisa de EC subclínica puede reducir los episodios de CVD en pacientes con DM.
Resumen:
A pesar de los mejoras en los factores de riesgo de ECV, persisten los daños CV progresivos asociados con la DMT2. Es necesario mejorar nuestros conocimientos sobre cómo prevenir más eficazmente la ECV en pacientes con DMT2.
El propósito de este trabajo fue actualizar el estado de la ciencia con respecto a la normalización de los factores de riesgo CV y la pesquisa renal y de EC subclínica.
Asimismo, se resumieron las recomendaciones sobre la prevención de la ECV que conciernen a la DMT2.
Por último, se destacaron temas clave de discusión que exigen más estudios para permitirnos avanzar en la disminución de la ECV en esta población de alto riesgo. El objetivo es mejor prevención primaria de la ECV en todos los pacientes con DMT2.
Comentario y resumen: Dr. Ricardo Ferreira
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