PUBLICADO EN 'NATURE'
El microbioma está implicado en la enfermedad de células falciformes
JANO.es · 16 septiembre 2015 19:00
El hallazgo podría conducir a un tratamiento para prevenir complicaciones a largo plazo de la enfermedad, como la insuficiencia de órganos.
Una nueva investigación sobre la enfermedad de células falciformes (ECF) ha encontrado que el uso de antibióticos para agotar el microbioma del cuerpo puede prevenir la crisis drepanocítica aguda y podría ofrecer la primera estrategia eficaz para protegerse de complicaciones a largo plazo de la enfermedad, como la insuficiencia de órganos.
El estudio, realizado por científicos del Colegio de Medicina Albert Einstein de la Universidad de Yesiva y el Centro Médico Montefiore, en Estados Unidos, también podría conducir a un mejor tratamiento para otros trastornos inflamatorios de los vasos sanguíneos, incluyendo el shock séptico, como se informa en un artículo sobre el trabajo que se publica en la edición digital de Nature.
La ECF afecta a aproximadamente unos 100.000 estadounidenses y ocurre en aproximadamente 1 de cada 500 nacimientos de personas negras o afroamericanas. La enfermedad afecta a millones de personas en todo el mundo, en particular los que tienen antepasados en el África subsahariana y las regiones de habla hispana en el Hemisferio Occidental (América del Sur, el Caribe y América Central).
Las personas con la enfermedad tienen una mutación genética hereditaria que conduce a anormalidad en la hemoglobina, la proteína de los glóbulos rojos que transporta oxígeno a los tejidos del cuerpo. Los glóbulos rojos con hemoglobina anormal adquieren una forma de hoz y se vuelven menos flexibles.
Los glóbulos rojos falciformes tienden a obstruir los vasos pequeños, impidiendo el flujo de sangre y evitando que el oxígeno llegue a los tejidos, lo que puede resultar en ataques repentinos de dolor severo denominado crisis de células falciformes, o crisis vaso-oclusiva, que a menudo requieren hospitalización. Durante años, la entrega escasa de oxígeno debido a la ECF puede dañar órganos como el bazo, el hígado y los riñones, lo que hace que los pacientes con la enfermedad sólo vivan hasta mediados de los 40 años.
El estudio de Einstein fue dirigido por Paul Frenette, profesor de Medicina y de Biología Celular y presidente y director del Instituto Gottesman de Investigación sobre Células Madre y Medicina Regenerativa de Einstein. Este experto informó en 2002 de que los bloqueos de los vasos en la ECF se producen cuando los glóbulos rojos falciformes se unen a los glóbulos blancos llamados neutrófilos que se han adherido a las paredes de los vasos. Los neutrófilos son el tipo más común de células blancas en la sangre y protegen contra los microbios que causan enfermedades.
"Este trabajo anterior indica que no todos los neutrófilos son los mismos. Algunos parecen ser inertes, mientras que otros parecen demasiado activos en promover la inflamación, lo cual es útil para atacar a los microbios, pero hace que los neutrófilos capturen los glóbulos rojos falciformes dentro de los vasos".
Ciertas proteínas de la superficie revelan si los neutrófilos están descansando o se han vuelto activos y distintas proteínas de la superficie celular indican si los neutrófilos son jóvenes o viejos. Tras hacer una transfusión de sangre en ratones y el posterior análisis de neutrófilos jóvenes (recogidos 10 minutos después de la transfusión) y neutrófilos envejecidos (recopilados seis horas después de la transfusión), Frenette y sus colegas encontraron que los neutrófilos se volvieron más activos a medida que envejecían en el circulación, sugiriendo que reciben algún tipo de señales externas que les dicen que envejezcan.
Los investigadores llevaron a cabo experimentos que siguieron estas señales de "envejecimiento" hasta el microbioma del cuerpo. Estos expertos hallaron que el microbioma produce químicos que atraviesan la barrera intestinal y entran al torrente sanguíneo, donde generan el subconunto envejecido demasiado activo de neutrófilos que contribuye a la ECF. "Como la microbiota del cuerpo parece 'educar' a los neutrófilos para envejecer, nos dimos cuenta de que purgar los microbios mediante el uso de antibióticos puede ayudar contra la ECF".
Para averiguarlo, el equipo realizó estudios en un modelo de ratón de ECF y vio que los ratones con ECF poseían cinco veces más neutrófilos envejecidos que los roedores de control sanos. Cuando los científicos agotaron la microbiota de los ratones con la patología mediante el uso de antibióticos, se observó una reducción notable en los neutrófilos pero no de otros glóbulos blancos como monocitos, células T y células B.
Por otra parte, la administración de antibióticos a los ratones con ECF parecían prevenir la crisis de células falciformes: se redujeron de manera notable las interacciones entre los neutrófilos y las células rojas en ratones con el trastorno cuya microbiota se había agotado, lo que resultó en una mejora del flujo sanguíneo local y en la supervivencia de estos roedores.
"Lo más sorprendente y emocionante para nosotros fue el efecto de los antibióticos sobre el daño tisular crónico -subraya Frenette--. Encontramos que el aumento del bazo de los ratones con ECF se redujo significativamente en los animales con la microbiota empobrecida y el análisis de hígado reveló importantes reducciones en el daño hepático, incluyendo la inflamación, la cicatrización y la muerte del tejido. Esta es la primera vez que se encuentra algo que tiene un impacto sobre el daño orgánico que puede ser tan devastador en la ECF".
A continuación, los investigadores estudiaron el shock séptico, otro trastorno grave de la sangre en cuya activación proinflamatoria juegan un papel importante los neutrófilos. La sepsis afecta a más de un millón de estadounidenses cada año y mata a la mitad de ellos. Para inducir el choque séptico, ratones de control y con reducción de la microbiota recibieron una dosis de una toxina bacteriana que normalmente sería letal, con los segunos quedando en gran parte libres de complicaciones por los neutrófilos y sobreviviendo.
"Sorprendentemente --agrega Frenette-- podríamos evitar que los ratones con microbiota empobrecida sobrevivieran a un shock séptico si les infundimos con neutrófilos envejecidos pero no si se les infunde el mismo número de neutrófilos jóvenes. Así que agotar la microbiota puede ayudar contra enfermedades de la sangre inflamatorias además de la ECF".
El estudio, realizado por científicos del Colegio de Medicina Albert Einstein de la Universidad de Yesiva y el Centro Médico Montefiore, en Estados Unidos, también podría conducir a un mejor tratamiento para otros trastornos inflamatorios de los vasos sanguíneos, incluyendo el shock séptico, como se informa en un artículo sobre el trabajo que se publica en la edición digital de Nature.
La ECF afecta a aproximadamente unos 100.000 estadounidenses y ocurre en aproximadamente 1 de cada 500 nacimientos de personas negras o afroamericanas. La enfermedad afecta a millones de personas en todo el mundo, en particular los que tienen antepasados en el África subsahariana y las regiones de habla hispana en el Hemisferio Occidental (América del Sur, el Caribe y América Central).
Las personas con la enfermedad tienen una mutación genética hereditaria que conduce a anormalidad en la hemoglobina, la proteína de los glóbulos rojos que transporta oxígeno a los tejidos del cuerpo. Los glóbulos rojos con hemoglobina anormal adquieren una forma de hoz y se vuelven menos flexibles.
Los glóbulos rojos falciformes tienden a obstruir los vasos pequeños, impidiendo el flujo de sangre y evitando que el oxígeno llegue a los tejidos, lo que puede resultar en ataques repentinos de dolor severo denominado crisis de células falciformes, o crisis vaso-oclusiva, que a menudo requieren hospitalización. Durante años, la entrega escasa de oxígeno debido a la ECF puede dañar órganos como el bazo, el hígado y los riñones, lo que hace que los pacientes con la enfermedad sólo vivan hasta mediados de los 40 años.
El estudio de Einstein fue dirigido por Paul Frenette, profesor de Medicina y de Biología Celular y presidente y director del Instituto Gottesman de Investigación sobre Células Madre y Medicina Regenerativa de Einstein. Este experto informó en 2002 de que los bloqueos de los vasos en la ECF se producen cuando los glóbulos rojos falciformes se unen a los glóbulos blancos llamados neutrófilos que se han adherido a las paredes de los vasos. Los neutrófilos son el tipo más común de células blancas en la sangre y protegen contra los microbios que causan enfermedades.
"Este trabajo anterior indica que no todos los neutrófilos son los mismos. Algunos parecen ser inertes, mientras que otros parecen demasiado activos en promover la inflamación, lo cual es útil para atacar a los microbios, pero hace que los neutrófilos capturen los glóbulos rojos falciformes dentro de los vasos".
Ciertas proteínas de la superficie revelan si los neutrófilos están descansando o se han vuelto activos y distintas proteínas de la superficie celular indican si los neutrófilos son jóvenes o viejos. Tras hacer una transfusión de sangre en ratones y el posterior análisis de neutrófilos jóvenes (recogidos 10 minutos después de la transfusión) y neutrófilos envejecidos (recopilados seis horas después de la transfusión), Frenette y sus colegas encontraron que los neutrófilos se volvieron más activos a medida que envejecían en el circulación, sugiriendo que reciben algún tipo de señales externas que les dicen que envejezcan.
Los investigadores llevaron a cabo experimentos que siguieron estas señales de "envejecimiento" hasta el microbioma del cuerpo. Estos expertos hallaron que el microbioma produce químicos que atraviesan la barrera intestinal y entran al torrente sanguíneo, donde generan el subconunto envejecido demasiado activo de neutrófilos que contribuye a la ECF. "Como la microbiota del cuerpo parece 'educar' a los neutrófilos para envejecer, nos dimos cuenta de que purgar los microbios mediante el uso de antibióticos puede ayudar contra la ECF".
Para averiguarlo, el equipo realizó estudios en un modelo de ratón de ECF y vio que los ratones con ECF poseían cinco veces más neutrófilos envejecidos que los roedores de control sanos. Cuando los científicos agotaron la microbiota de los ratones con la patología mediante el uso de antibióticos, se observó una reducción notable en los neutrófilos pero no de otros glóbulos blancos como monocitos, células T y células B.
Por otra parte, la administración de antibióticos a los ratones con ECF parecían prevenir la crisis de células falciformes: se redujeron de manera notable las interacciones entre los neutrófilos y las células rojas en ratones con el trastorno cuya microbiota se había agotado, lo que resultó en una mejora del flujo sanguíneo local y en la supervivencia de estos roedores.
"Lo más sorprendente y emocionante para nosotros fue el efecto de los antibióticos sobre el daño tisular crónico -subraya Frenette--. Encontramos que el aumento del bazo de los ratones con ECF se redujo significativamente en los animales con la microbiota empobrecida y el análisis de hígado reveló importantes reducciones en el daño hepático, incluyendo la inflamación, la cicatrización y la muerte del tejido. Esta es la primera vez que se encuentra algo que tiene un impacto sobre el daño orgánico que puede ser tan devastador en la ECF".
A continuación, los investigadores estudiaron el shock séptico, otro trastorno grave de la sangre en cuya activación proinflamatoria juegan un papel importante los neutrófilos. La sepsis afecta a más de un millón de estadounidenses cada año y mata a la mitad de ellos. Para inducir el choque séptico, ratones de control y con reducción de la microbiota recibieron una dosis de una toxina bacteriana que normalmente sería letal, con los segunos quedando en gran parte libres de complicaciones por los neutrófilos y sobreviviendo.
"Sorprendentemente --agrega Frenette-- podríamos evitar que los ratones con microbiota empobrecida sobrevivieran a un shock séptico si les infundimos con neutrófilos envejecidos pero no si se les infunde el mismo número de neutrófilos jóvenes. Así que agotar la microbiota puede ayudar contra enfermedades de la sangre inflamatorias además de la ECF".
Potencial en pacientes mayores
Por último, los científicos analizaron si sus hallazgos en ratones podrían ser relevantes para las personas con ECF. Con la ayuda del Programa de la Enfermedad de Células Falciformes en el Hospital Infantil de Montefiore (CHAM, por sus siglas en inglés), obtuvieron muestras de sangre de nueve hijos sanos y de 34 con ECF: 11 pacientes estaban tomando penicilina todos los días para evitar infecciones, como se recomienda para niños con ECF de 5 años o menos, y los otros 23 pacientes con ECF no habían tomado penicilina durante al menos dos meses.
De acuerdo con los hallazgos en ratones con ECF, los niños con el trastorno que no tomaban penicilina tenían muchos más neutrófilos circulantes envejecidos en comparación con los niños sanos que sirvieron como controles. Luego, los investigadores compararon los niveles de neutrófilos en dos grupos de niños con ECF --los que tomaban penicilina y los que no tomaban el fármaco-- y encontraron un número mucho menor de neutrófilos envejecidos en la sangre de los que estaban tomando penicilina.
"La penicilina diaria para pacientes con ECF menores de 5 años funciona muy bien en la prevención de infecciones", resalta el principal investigador del trabajo. "Nuestro estudio sugiere que la penicilina y otros antibióticos podrían desempeñar un papel aún más amplio en los pacientes de mayor edad.
Por último, los científicos analizaron si sus hallazgos en ratones podrían ser relevantes para las personas con ECF. Con la ayuda del Programa de la Enfermedad de Células Falciformes en el Hospital Infantil de Montefiore (CHAM, por sus siglas en inglés), obtuvieron muestras de sangre de nueve hijos sanos y de 34 con ECF: 11 pacientes estaban tomando penicilina todos los días para evitar infecciones, como se recomienda para niños con ECF de 5 años o menos, y los otros 23 pacientes con ECF no habían tomado penicilina durante al menos dos meses.
De acuerdo con los hallazgos en ratones con ECF, los niños con el trastorno que no tomaban penicilina tenían muchos más neutrófilos circulantes envejecidos en comparación con los niños sanos que sirvieron como controles. Luego, los investigadores compararon los niveles de neutrófilos en dos grupos de niños con ECF --los que tomaban penicilina y los que no tomaban el fármaco-- y encontraron un número mucho menor de neutrófilos envejecidos en la sangre de los que estaban tomando penicilina.
"La penicilina diaria para pacientes con ECF menores de 5 años funciona muy bien en la prevención de infecciones", resalta el principal investigador del trabajo. "Nuestro estudio sugiere que la penicilina y otros antibióticos podrían desempeñar un papel aún más amplio en los pacientes de mayor edad.
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