El gen 'MDH2', asociado a tumor neuroendocrino

El CNIO identifica una nueva mutación implicada en el desarrollo de feocromocitomas y paragangliomas.

Redacción. Madrid | dmredaccion@diariomedico.com | 01/04/2015 00:00

Las mutaciones en varios genes del ciclo de Krebs (IDH1/2, SDH, FH y ahora MDH2) provocan la acumulación de metabolitos (2-HG, SUC y FUM) que a su vez causan importantes cambios en la expresión génica (círculo gris). (DM)

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Los feocromocitomas y los paragangliomas son enfermedades raras, cuya incidencia es de 3-8 casos por millón de habitantes. No obstante, representan todo un paradigma dentro del cáncer hereditario, pues son los tumores con mayor predisposición hereditaria conocida: un 50 por ciento de los pacientes transmiten y/o heredan la susceptibilidad a desarrollarlos.

Hasta la fecha se habían identificado once genes principales cuyas mutaciones causan feocromocitomas y paragangliomas. De esos, seis estaban implicados en el metabolismo celular, y más concretamente en el ciclo de Krebs, que es la maquinaria utilizada por las células para quemar el oxígeno y obtener así energía para su funcionamiento.

Los investigadores secuenciaron el exoma completo de uno de los tumores desarrollados por un paciente con múltiples paragangliomas y feocromocitomas malignos, y que no presentaba mutaciones en ninguno de los once genes conocidos.

El análisis y filtrado de las casi 80.000 variantes encontradas en la muestra permitió identificar una mutación en MDH2, cuya relación con este tipo de cáncer no había sido descrita anteriormente.

Además, "la presencia de la mutación en familiares de primer grado, uno de ellos posteriormente diagnosticado de la enfermedad, confirmó el carácter hereditario de la alteración genética encontrada", explica Cascón.

El descubrimiento, realizado con financiación del Instituto de Salud Carlos III, la Comisión Europea, el CiberER y la Fundación La Caixa, confirma la relación entre metabolismo y desarrollo de este tipo de tumores.

Las mutaciones en los genes del ciclo de Krebs en pacientes con esos tumores provocan una alteración del metabolismo, que origina la acumulación de metabolitos específicos; éstos, denominados oncometabolitos, causan cambios epigenéticos en el genoma que provocan una alteración global de la expresión génica y, en consecuencia, los tumores.

Los feocromocitomas y los parangagliomas son tumores generalmente benignos, aunque el 10-25 por ciento de los casos desarrollan metástasis. Ocurre en los pacientes con mutaciones en los genes del ciclo de Krebs, donde el riesgo de metástasis llega a un 50 por ciento. Por ello, "es muy importante el diagnóstico genético de estos pacientes".