La secuenciación masiva revela al fin a la mayoría de hipoacusias hereditarias

Paneles de diagnóstico genéticos desvelan un 60 por ciento de las sorderas poslocutivas. La investigación en terapia con células madre busca corregir las neuropatías auditivas.

Sonia Moreno. Madrid | soniamb@diariomedico.com | 06/03/2015 16:57

Los ponentes Bechara Kachar, Marcelo Rivolta, Isabel Varela-Nieto, Joaquín Dopazo, Pascal Senn, Margit Shraders, José A. López-Escámez, Guy Richardson, Manuel Manrique, Karen Steel, Andrew Forge, Richard Smith; en primer plano, Ignacio del Castillo y Miguel A. Moreno Pelayo. (Luis Camacho)

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La pérdida auditiva es un defecto sensorial común presente en un 4 por ciento de los mayores de 45 años, y en la mitad a partir de los 80, pero dejando a un lado las sorderas causadas por factores ambientales, las de origen genético constituyen un conjunto de enfermedades raras, caracterizadas por su alta heterogeneidad genética. De hecho, se han identificado más de 80 genes responsables de esas patologías, y se estima que podrían ser más de 200 los genes implicados.

En los últimos años, la secuenciación masiva -secuenciar el exoma o regiones codificantes del genoma- ha transformado el paradigma del diagnóstico de estas patologías, como apunta Miguel Ángel Moreno, jefe del Servicio de Genética delHospital Ramón y Cajal (Madrid) y coordinador del simposio internacional Hipoacusias hereditarias: del diagnóstico a la terapia, en la Fundación Ramón Areces.

En la población española, el gen codificador de la miosina 6 y 'TECTA' están detrás del 10 por ciento de casos de hipoacusia hereditaria poslocutiva

Con estas nuevas técnicas es suficiente grosso modo seleccionar a tres individuos afectados en una familia, secuenciar su exoma y, tras un análisis bioinformático, obtener un listado de variables donde hallar la causa genética.

No obstante, matiza Moreno, tan importante es obtener un ingente volumen de datos genéticos como su adecuada interpretación con estudios funcionales, "esencial para poder discriminar entre los polimorfismos y las mutaciones responsables de los distintos tipos de hipoacusia hereditaria".

Especialización
Los estudios funcionales, en modelos celulares o animales, exigen un equipo multidisciplinar, muy especializado. "De ahí la importancia de tener centros de referencia. De nada sirve un laboratorio que tenga equipos de secuenciación masiva y no las herramientas para realizar ensayos funcionales con los que imputar las variantes patogénicas".

En el Instituto de Investigación del Hospital Ramón y Cajal (Irycis), el grupo de Moreno actúa como centro de referencia de hipoacusias hereditarias no sindrómicas. Este equipo, también integrado en el Ciber de Enfermedades Raras (Ciberer), ha diseñado un panel de diagnóstico genético basado en secuenciación masiva con el que llegan a identificar la mayoría de las hipoacusias hereditarias, tanto prelocutivas congénitas como poslocutivas.

El panel (OTO-NGS-panel) se utiliza con pacientes en este centro desde hace un año y ha incrementado mucho los diagnósticos: "Hemos pasado del 40 por ciento en las hipoacusias prelocutivas congénitas hereditarias con las técnicas clásicas -seleccionábamos unos genes candidatos en los que analizar la presencia de mutaciones- al 75 por ciento; pensamos que nuevos genes o mutaciones explicarán el 25 por ciento restante. El panel también ha permitido en sorderas poslocutivas crecer del 1-2 por ciento al 60 por ciento de diagnósticos genéticos. Éstas, las progresivas y asociadas a herencia autosómica dominante, han sido las hipoacusias más difíciles de diagnosticar, al no haber genes que de manera frecuente acumulen un alto número de mutaciones patogénicas".

Además, se empiezan a identificar mutaciones en genes que no se incluían rutinariamente -pues su gran tamaño dificultaba el estudio- y que ahora están entre los más comunes de la población española. Es el caso del gen codificador de la miosina 6 y TECTA. Esos dos están detrás del 10 por ciento de casos de hipoacusia hereditaria poslocutiva. El objetivo de esos análisis es el diagnóstico, el consejo genético que redunda tanto en el paciente como en toda la familia, y la determinación de un mecanismo patogénico sobre el que diseñar tratamientos.

Terapia celular
Entre las diversas estrategias terapéuticas expuestas en el simposio, destacan los trabajos de Marcelo Rivolta, de la Universidad de Sheffield (Reino Unido), que mostraron de manera conceptual cómo células progenitoras óticas derivadas de células madre embrionarias humanas pueden reparar funcionalmente la cóclea dañada. Este grupo publicó en Nature hace tres años en modelo animal (jerbo) que las células pueden reemplazar el nervio auditivo lesionado.

Ahora exploran su uso experimental en combinación con implante coclear. "Estamos aún en fase preclínica. Evaluamos parámetros como la bioseguridad y la mejora de la manufactura, con técnicas de control de calidad. Nuestro objetivo es comenzar los ensayos clínicos a medio plazo, puede que en entre cinco y siete años", expone Rivolta, para quien esta tecnología se aplicaría inicialmente en lesiones del nervio coclear, en neuropatía auditiva.

"Quizás pueda combinarse con un implante coclear, mejorando su capacidad o permitiendo su uso en pacientes hasta ahora excluidos. El reemplazo de células ciliadas es aún distante, y no sería objeto de los primeros ensayos".