Investigadores avanzan hacia una nueva terapia prometedora para la enfermedad renal crónica

03/12/2014 - E.P.

Una de las opciones terapéutica está en la restauración del metabolismo de ácidos grasos

Un equipo liderado por investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos, ha encontrado un aspecto del desarrollo de la enfermedad renal crónica (ERC) que señala hacia una nueva estrategia terapéutica prometedora.

Esta patología afecta a uno de cada cuatro estadounidenses mayores de 60 años, pudiendo acortar significativamente su vida útil, pero hay pocos medicamentos disponibles en la actualidad y los existentes sólo retrasan modestamente su progreso hacia insuficiencia renal.

"Encontramos que un defecto en la producción de energía en las células renales afectadas juega un papel clave en el desarrollo de la enfermedad renal crónica", resume Katalin Susztak, profesora asociada de Medicina en la División de Hipertensión Renal y Electrolitos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania. "Restaurar el suministro de energía en estas células impide, en gran medida, signos de ERC en modelos experimental animal", añade.

En el estudio, publicado en la edición de 'Nature Medicine', Susztak y sus colegas se centraron en una característica central de la ERC: el proceso de "fibrosis". Se trata de una respuesta patológica al estrés renal crónico que incluye una acumulación anormal de colágeno fibroso, pérdida de capilares, mortandad de importantes células renales llamadas células epiteliales tubulares y otros cambios que reducen progresivamente la capacidad del riñón para filtrar la sangre adecuadamente.

Los investigadores compararon los patrones de actividad genética en muestras fibróticas y tejido normal de riñón humano y vieron patrones anormales en las redes de genes vinculados a la inflamación y fuertes caídas de la actividad en las redes de genes que apoyan el metabolismo energético en las muestras fibróticas.

El hecho de que la inflamación es un factor en la ERC ya se sabía, por lo que Susztak y sus colegas centraron su investigación en dos tipos de metabolismo energético, la oxidación de la glucosa y la oxidación de ácidos grasos, que parecían marcadamente reducidas en las muestras fibróticas.

"Encontramos que las células epiteliales tubulares utilizan preferentemente la oxidación de ácidos grasos como fuente de energía en condiciones normales --explica Susztak--. Incluso cuando el metabolismo de ácidos grasos cae en el contexto de la ERC, estas células no pasan quemar glucosa para obtener energía".

El equipo de Susztak examinó varios modelos experimentales de fibrosis renal y vio de nuevo una actividad notablemente menor en los genes que apoyan el metabolismo de los ácidos grasos. También detectaron fuertes indicios de que la pérdida de energía celular es un conductor del proceso de fibrosis.

En modelos experimentales animales, la caída en el metabolismo de ácidos grasos precedió a los signos de fibrosis. En las células epiteliales tubulares humanas, el metabolismo de los ácidos grasos reducido artificialmente llevó rápidamente a signos parecidos a la fibrosis, incluyendo la acumulación de moléculas de grasa (energía gastada) y la muerte de muchas células afectadas.

Esta acumulación de grasa en las células del riñón había planteado la hipótesis de que es una causa importante de muerte de las células en la fibrosis de la ERC pero Susztak mostró con un modelo experimental animal de acumulación de grasa en las células epiteliales tubulares que la propia acumulación de grasa tenía un impacto mínimo. El factor más importante en la fibrosis fue la pérdida de energía en las células como la caída del metabolismo de ácidos grasos.

Los investigadores también hallaron evidencia de que el bloqueo del metabolismo de los ácidos grasos en las células epiteliales tubulares es provocado en gran parte por el factor de crecimiento TGF. Este factor es conocido por promover la fibrosis y se ha relacionado con altos niveles de glucosa en sangre, presión arterial alta e inflamación, todos ellos factores desencadenantes de la enfermedad renal crónica.

Cuando el equipo de Susztak restauró el metabolismo del ácido graso en modelos experimentales de fibrosis renal con técnicas genéticas o compuestos que aumentan la actividad de los genes del metabolismo de ácidos grasos, el tratamiento impidió casi todos los signos de fibrosis.

Uno de los compuestos ensayados, fenofibrato, es un medicamento contra el colesterol existente que activa un gen interruptor principal, llamado PPARA, del metabolismo de los ácidos grasos. Pero el fenofibrato podría ser problemático como fármaco para la enfermedad renal, según Susztak, porque puede distorsionar los resultados de una prueba estándar de la función renal.

Este efecto secundario del medicamento podría obstaculizar la capacidad de evaluar los beneficios del compuesto y, de manera más general, podría hacer más difícil para los médicos controlar la progresión de la ERC en pacientes que toman el fármaco.

"Esperamos desarrollar nuevos compuestos similares al fenofibrato o que estimulen enzimas más específicamente relacionadas con el metabolismo de ácidos grasos -augura esta experta--. De esa manera, podríamos ser capaces de frenar en gran medida el progreso de la enfermedad renal crónica".

Susztak y sus colegas también están tratando de conectar los cambios metabólicos detectados en la fibrosis de la ERC con los cambios epigenéticos, alteraciones en los patrones de marcadores de ADN que controlan la expresión génica en las células, que el equipo describió el año pasado en un artículo publicado en 'Genome Biology'.