Las células madre del cáncer aparentemente invencibles revelan una debilidad

10/06/2014 - E.P.

La diana es el retículo endoplasmático lo que afecta su capacidad para moverse e invadir otros tejidos

Las células cancerosas metastásicas, que pueden migrar de los tumores primarios para sembrar nuevas enfermedades malignas, se han vuelto resistentes al arsenal actual de medicamentos contra el cáncer. Sin embargo, investigadores del Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica, en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos, han identificado una debilidad que termina con una de esas fortalezas, su capacidad para moverse e invadir tejidos.

"Ésta es la primera vulnerabilidad de las células cancerosas invasivas que realmente entendemos", dice el miembro de Whitehead y autor de este trabajo Piyush Gupta, cuyos hallazgos se describen en la revista 'Cancer Discovery'. "Durante un tiempo no sabíamos si tenían vulnerabilidades que se pudieran explotar para la terapia. Hace unos años descubrí que eran muy sensibles a algunas moléculas químicas y, por lo tanto, debían tener una debilidad. Ahora la conocemos", añade.

Las células cancerosas se vuelven invasivas y tienen rasgos similares a las células por un proceso llamado transición epitelio-mesénquima (EMT), que transforma células inmóviles con forma de cubo en alargadas y móviles. Una vez que son móviles, las células cancerosas pueden formar metástasis a través del torrente sanguíneo que les lleva como una autopista a lugares distantes en el cuerpo, donde pueden desarrollar nuevos tumores.

Además de ser invasivas y metastásicas, las células cancerígenas sometidas a EMT son resistentes a la radiación y la mayoría de las quimioterapias. Gupta y sus colegas identificaron previamente dos compuestos con estructuras muy similares que fueron selectivamente tóxicos contra células de cáncer invasivo que había pasado por el proceso de EMT, pero no sus contrapartes no invasivas. Los expertos descubrieron estos compuestos únicos entre más de 300.000.

Yuxiong Feng, investigador postdoctoral en el laboratorio de Gupta, investigó aún más su actividad y descubrió que los compuestos destruyen estresando el retículo endoplasmático (ER) de las células EMT; mientras las células no EMT resultaron ilesas porque su ER no se vio afectado por los compuestos. Feng halló también que otros productos químicos alteran de forma similar el ER sólo en las células metastásicas EMT.

Entonces, la cuestión era la razón por la que las de otra forma indestructibles células eran tan sensibles y una pista estaba en la fisiología y la función del proceso EMT. Las células cancerosas invasivas, como otras células mesenquimales, se mueven mediante la secreción de proteínas de ancho andamiaje y otras que interactúan con la matriz extracelular, el soporte estructural que mantiene a las células vecinas juntas.

Cuando Feng trató las células EMT con productos químicos que alteraron su ER, las células murieron, pero cuando la producción de las proteínas de la matriz extracelular de esas células se bloqueó artificialmente, las células fueron mucho menos sensibles a los productos químicos que estresan su ER.

El trabajo de Feng se centró en una parte específica del proceso, la llamada vía PERK, que resultó particularmente importante al ayudar a las células a sobrevivir al estrés de secretar grandes cantidades de proteínas, y en las células EMT, siempre está activa a un nivel bajo.

Al estudiar aproximadamente 800 tumores de pacientes, tanto primarios como metastásicos, a través de una gama de tipos de cáncer, incluyendo el de mama, colon, estómago y pulmón, Feng constató que la expresión de los genes EMT estaba fuertemente relacionada con la actividad de la vía PERK.

"Hemos encontrado que cuando hay EMT, la vía PERK es más activa --subraya Feng, que es el primer autor de este trabajo--. Eso significa que podríamos lograr usar la actividad de la vía PERK como un marcador que ayude a guiar el tratamiento, ya que los tumores con mayor actividad PERK serían probablemente más sensibles al estrés de ER".