Obesidad: en busca del fármaco seguro

Los investigadores no han tirado la toalla tras fracasar varios fármacos. Grelina actúa de una forma más compleja de lo que se pensaba. La vía de mTOR, nuevo mecanismo en el control del equilibrio energético.

María Sánchez-Monge. Madrid. |Maria.Sanchez@diariomedico.com | 05/05/2014 00:00

Dieta hipocalórica y ejercicio, restricciones legislativas del contenido en grasas de los alimentos procesados, cirugía bariátrica... Las estrategias frente a la obesidad, con la salvedad de ciertas intervenciones quirúrgicas, han cosechado éxitos modestos. Por eso, muchos científicos siguen buscando el o los fármacos que proporcionen el impulso necesario para empezar a ganar el combate frente a la que se considera la epidemia del siglo XXI. Al fin y al cabo, el control del apetito no es una simple cuestión de voluntad y cada vez es mayor el conocimiento de los circuitos neurales que controlan cuándo y cuánto comemos.

Este objetivo parecía cercano en 1996, cuando en Estados Unidos se efectuaban 8.500 prescripciones de medicamentos contra la obesidad por cada 100.000 habitantes, tal y como relatan los autores de un especial sobre obesidad publicado en Nature. Pronto empezó el desencanto, con la retirada en 1997 de dos fármacos muy utilizados, a los que siguió la de sibutramina en 2010. Y esta ha sido la pauta desde entonces: en general, los beneficios no superan a los riesgos. Estados Unidos aprobó en 2012 dos nuevos fármacos contra la obesidad a los que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) no ha dado el visto bueno.

Orlistat es el único que ha logrado sobrevivir, sin demasiada gloria.

Ante esta sequía de medicamentos, algunos expertos plantean que tal vez no sea posible evitar los efectos adversos graves asociados a este tipo de productos -fundamentalmente, cardiovasculares-, ya que las rutas implicadas en el metabolismo y la obesidad tienen tal grado de ubicuidad en el organismo que resulta muy difícil alterarlas de una forma que conduzca a la pérdida de peso sin otras consecuencias.

Nuevo impulso
Esto no significa que se haya abandonado la investigación; al contrario, se ha intensificado. Cuanto más se conozcan los mecanismos que regulan el apetito y la saciedad, mejor disposición se tendrá de encontrar un producto seguro. Por otro lado, en algunos casos de obesidad mórbida puede ser mayor el beneficio de una pérdida de peso drástica que el riesgo de un cierto aumento del riesgo cardiovascular.

Uno de los equipos de investigación españoles más versado en los mecanismos básicos implicados en la obesidad es el dirigido por Felipe Casanueva, jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela y jefe del grupo de Endocrinología Molecular del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (Ciberobn).

Este equipo acaba de publicar en Frontiers of Hormone Research una revisión con el sugerente título de La conexión cerebro-estómago, nexo que se ha revelado como "uno de los objetivos más prometedores en el tratamiento de la obesidad". Esta comunicación se lleva a cabo a través de diferentes sistemas implicados en control del equilibrio energético, como los que implican a los péptidos grelina y nesfatina-1.

En lo que se refiere a grelina, se ha constatado que su acción orexigénica se debe a un mecanismo de acción mucho más complejo de lo que se pensaba al principio. No se debe únicamente a un contacto directo mecánico con la pared gástrica, la digestión o la absorción de nutrientes, sino a la estimulación del sistema nervioso central. "Grelina es un factor integrativo mediado neuralmente que constituye un vínculo entre las cualidades sensoriales de la comida, la activación neural y el metabolismo de nutrientes", explican Casanueva y su equipo.

La principal fuente de grelina y nesfatina-1 es el estómago. Nesfatina-1 tiene un efecto anorexígeno, razón por la que se ha propuesto que contrarresta la acción de grelina de cara a la regulación de la homeostasis energética.

Investigaciones muy recientes revelan el papel clave de la vía de señalización de mTOR como un sensor periférico que es capaz de modular la expresión de varios péptidos de origen gástrico, entre los que destacan grelina y nesfatina.

Los diversos colores de la grasa

Uno de los campos más fascinantes en el estudio de la obesidad tiene que ver con el color de los adipocitos. Las diferentes funciones de la grasa blanca, parda y beige podrían proporcionar nuevas dianas frente a la obesidad y la enfermedad metabólica. Pero no es algo tan sencillo como combatir la grasa blanca y favorecer la marrón. Además, en 2012 se constató que la mayor parte de la grasa parda era en realidad beige. ¿Queda algún otro color por descubrir?

La fuerza de la genética

La obesidad es una de las condiciones con mayor influencia genética. Hay mutaciones raras (por ejemplo, en el gen ob, que codifica la leptina) que causan obesidad extrema, pero en la mayoría de los casos la etiología es más compleja. Los estudios de asociación de genoma completo han detectado diversas variantes, pero cada una de ellas tiene un efecto muy sutil sobre el peso. Asimismo, se ha comprobado el papel crucial de la epigenética; por ejemplo, durante el desarrollo embrionario.