Una mutación de 'STAG3' causa insuficiencia ovárica

Un estudio realizado por científicos del CSIC que se publica en 'NEJM' asocia por primera vez esta cohesina con trastornos de fertilidad en humanos.

Redacción. Madrid | dmredaccion@diariomedico.com | 06/03/2014 00:00

Análisis histológico de ovarios de ratones silvestres

Los ratones deficientes en STAG3 son estériles y fenocopian la IOP en las hembras con mutaciones en STAG3. Las imágenes muestran un análisis histológico de ovarios de ratones silvestres (RS) y mutantes (STAG3-/-) a 6, 2 y 1 semana de edad. Los ovarios mutantes carecen de folículos ováricos y muestran fibrosis. (CSIC)

VISTA:

Una mutación en el gen STAG3, que provoca una pérdida de la función de la proteína que codifica, provoca trastornos en la fertilidad humana. Un equipo liderado por científicos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Salamanca (USAL) presenta en un estudio que se publica hoy en The New England Journal of Medicine (NEJM) el hallazgo de esta causa genética de insuficiencia ovárica prematura (IOP). Los resultados de la investigación también se recogen en Human Molecular Genetics.
STAG3 codifica una subunidad del anillo de cohesinas específico de la meiosis.

Los investigadores han identificado una región del cromosoma 7q21 ligada con la insuficiencia ovárica prematura en una familia consanguínea de Oriente Medio
Se ha constatado que la mutación se encuentra en las dos copias del gen en las mujeres afectadas por la enfermedad, lo que implica la ausencia total de la proteína

Las cohesinas son unos complejos proteicos que atrapan dos hebras de ADN y participan en su reparación, replicación y recombinación, así como en la segregación cromosómica, la regulación de la transcripción, el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre y la diferenciación celular.

Alberto M. Pendás, del Centro de Investigación del Cáncer (centro mixto del CSIC y la USAL), en Salamanca, resume el alcance del trabajo: "Permite relacionar causalmente mutaciones en un gen de la familia de las cohesinas con la infertilidad humana. También muestra por primera vez en humanos que la IOP y la azoospermia son probablemente las dos caras de una misma enfermedad genética".

Los investigadores han identificado una región en el cromosoma 7q21 ligada con la IOP en una familia consanguínea de Oriente Medio con la enfermedad. En colaboración con científicos estadounidenses y franceses, han llevado a cabo la secuenciación masiva del exoma de dos hermanas, una sana y la otra estéril. Mediante la combinación del análisis de ligamiento y la secuenciación de sus exomas han identificado una deleción en el gen del complejo de cohesinas STAG3, lo que provoca una proteína truncada prematuramente y sin función.

Demostración causal
"Hemos comprobado que la mutación se encuentra en las dos copias del gen en las mujeres afectadas por la enfermedad, lo que provoca una ausencia total de la proteína STAG3 y del complejo de cohesinas meióticas en estas mujeres. De la misma forma, todos los individuos sanos tienen al menos una de las dos copias del gen STAG3 no mutado, lo que apoya aún mas que este sea el responsable de la IOP", apostilla el investigador.

Esta demostración se ha llevado a cabo gracias a la generación de ratones mutantes en el gen. El análisis de las hembras ha revelado que, al igual que en las mujeres afectadas, la ausencia de STAG3 provoca la enfermedad.

"Nuestro estudio amplía el espectro de las cohesinopatías -que incluyen trastornos con alteraciones graves del desarrollo tales como el síndrome de Cornelia de Lange y el síndrome de Roberts- a uno que exclusivamente provoca infertilidad femenina como la IOP", según Pendás.

Por otro lado, precisa que, desde un punto de vista académico, "contradice la visión reinante en el campo de la reproducción que defiende que en los humanos la heterocigosis en uno de estos genes meióticos es suficiente para desarrollar la enfermedad".

Finalmente, el experto expone la utilidad clínica de los hallazgos que se acaban de publicar: "Los resultados de la investigación van a permitir mejorar el diagnóstico de una enfermedad muy relevante, como es la infertilidad". Se calcula que la IOP afecta al 1 por ciento de las mujeres.

Cohesinas e infertilidad humana

Atendiendo al proceso involucrado, la infertilidad en la mujer puede ser causada por defectos en la señalización endocrina, alteración de la respuesta inmune y disfunción de la gametogénesis.

El análisis de los ratones mutantes generados para las cohesinas meióticas ha desvelado que todas ellas están implicadas en la función reproductiva, ya que su deficiencia da lugar a azoospermia por bloqueo meiótico en machos y a IOP primaria en hembras, o bien a subfertilidad por IOP secundaria. El trabajo que se acaba de publicar identifica el papel concreto de STAG3 y destaca la importancia de las subunidades del complejo de cohesinas meióticas en la infertilidad humana.