Dres. Bicanic TA, Harrison TS Medicine 2014, 42:1, | ||||
Introducción La incidencia de las infecciones micóticas sistémicas aumentó en las últimas décadas como consecuencia de la inmunosupresión provocada por la quimioterapia, los trasplantes y la infección por VIH , así como de la mayor supervivencia de los pacientes graves debido a los adelantos en los cuidados intensivos. La mayoría de las infecciones micóticas sistémicas se asocian con mortalidad significativa, a lo que se deben agregar las dificultades para el diagnóstico precoz y el precio de los nuevos antimicóticos. A diferencia de otros hongos frecuentes, las Candidas son parte de la flora humana normal y se encuentran en la piel y a lo largo del tubo digestivo. Aspergillus, Cryptococcus y los agentes de la mucormicosis son esencialmente saprófitos ambientales que pueden ser agentes patógenos accidentales frente a ciertos factores que les permiten causar infección en los seres humanos. Los hongos dimórficos endémicos crecen como saprófitos en el ambiente, pero se transforman a 37oC en parásitos levaduriformes adaptados para sobrevivir en huéspedes mamíferos. La Candida invade a través del tubo digestivo, pero otros hongos se adquieren por inhalación. La neutropenia o los defectos en la función de los neutrófilos predisponen a la candidiasis, la aspergilosis y la mucormicosis invasivas, mientras que los defectos en la inmunidad celular son factores de riesgo más importantes para la criptococosis y los hongos dimórficos endémicos. La infección por Pneumocystis carinii se analiza en ‘HIV and the lung’ (MEDICINE 2013; 41(8): 435e441).  Nuevos antimicóticos Triazoles de espectro extendido: el voriconazol es un triazol de amplio espectro disponible para administración intravenosa y oral. En un estudio sobre el tratamiento de la aspergilosis invasiva, se comparó el voriconazol con la anfotericina desoxicolato (1 mg/kg/día durante 10 días, seguido por itraconazol o anfotericina en formulación lipídica). La rama voriconazol se asoció con mayor supervivencia a 12 semanas (71% vs 58 %) y menos episodios adversos relacionados con el fármaco. El voriconazol produce trastornos visuales en alrededor del 30% de los pacientes. Estos trastornos son transitorios y siempre se resuelven espontáneamente. Otros efectos adversos son fotosensibilidad, erupciones y alteraciones de la función hepática. El posaconazol es un triazol similar, de amplio espectro, con un perfil de efectos adversos levemente distinto y menos interacciones con otros fármacos que el voriconazol. Es necesaria una comida con alto contenido graso para su absorción adecuada. El posaconazol se emplea principalmente para la profilaxis en pacientes con enfermedades hematológicas malignas y se debe monitorear su concentración sanguínea. Echinocandinas: la caspofungina fue el primero de esta nueva clase de antimicóticos intravenosos, que actúan sobre la síntesis de glucanos en la pared celular del hongo. Es activa contra Cándida y Aspergillus. En un estudio comparativo entre caspofungina y anfotericina contra la candidemia y la candidiasis invasiva, ambas tuvieron eficacia similar y la caspofungina produjo menos efectos adversos que la anfotericina. La anidulafungina y la micafungina son similares. Candidiasis Además de la neutropenia, otros factores de riesgo para la candidemia y la candidiasis diseminada son la antibioticoterapia prolongada, las vías venosas centrales, la alimentación parenteral, la cirugía del tubo digestivo y la colonización por Cándida de lugares como la piel, el esputo y la orina. Sin esta colonización la enfermedad diseminada es poco probable. La candidemia a menudo se acompaña de fiebre y un síndrome tipo sepsis. La mortalidad es del 30-40%. Tratamiento Además del tratamiento antimicótico, se deben retirar, de ser posible, todas las vías centrales. Las infecciones relacionadas con catéteres se resuelven rápidamente en los pacientes inmunocompetentes, mientras que los inmunosuprimidos son más proclives a sufrir afectación orgánica. Se debe evaluar cuidadosamente a todos los pacientes para descartar la diseminación hematógena, como la endoftalmitis, la endocarditis, la candidiasis hepatosplénica, la meningitis y la afectación renal. Tratamiento antimicótico. Se puede dividir en: a) fase inicial, cuando se identifican las levaduras características y b) el tratamiento definitivo, basado sobre la identificación de la especie y su sensibilidad. Además del aumento de la incidencia de candidiasis sistémica, aumentó la proporción de infecciones causadas por especies no albicans, en especial en pacientes con exposición previa a azoles. Mientras que Cándida albicans, Cándida tropicalis y Candida parapsilosis en general siguen siendo sensibles al fluconazol, Candida glabrata y Candida krusei pueden ser resistentes al mismo y Candida lusitaniae es relativamente resistente a la anfotericina. Por eso es importante identificar las especies y conocer la incidencia y la sensibilidad local de las cándidas para el tratamiento de la infección invasiva. En la actualidad se dispone de pruebas de sensibilidad con métodos estandarizados, útiles para investigar casos con fungemia persistente o para permitir pasar del tratamiento parenteral al tratamiento oral con fluconazol si se confirma la sensibilidad. Complicaciones Endoftalmitis – se debe someter a examen retiniano a todos los pacientes con candidemia para buscar las lesiones corioretininanas blancas, bien delimitadas de la endoftalmitis por Candida. Idealmente se efectúa cuando la infección está dominada y la diseminación ulterior a la retina es improbable. En pacientes neutropénicos, los cambios pueden ser visibles sólo tras la recuperación de los neutrófilos. El tratamiento sistémico es con anfotericina liposomal o con la anfotericina común más flucitosina, 25 mg/kg cuatro veces al día o voriconazol o fluconazol. En casos con infección potencialmente peligrosa para la vista y vitritis, se combina con anfotericina o voriconazol intravítreos durante 6-12 semanas. Otras complicaciones – la combinación inicial de anfotericina liposomal más flucitosina y el tratamiento prolongado, también se emplean en la meningitis. La endocarditis puede estar asociada con cirugía cardíaca previa- en especial el implante de válvulas protésicas- y abuso de drogas intravenosas. Algunos especialistas recomiendan actualmente una equinocandina como tratamiento de primera línea, con anfotericina liposomal más flucitosina como alternativa. De ser posible, se debe reemplazar la válvula infectada. A menudo aparece candidiasis diseminada crónica o hepatoesplénica durante la recuperación de la neutropenia. Tras 1-2 semanas de anfotericina liposomal o equinocandina, se debe continuar con tratamiento prolongado con fluconazol hasta que los abscesos se resuelvan o se calcifiquen. Candida en orina – el aislamiento de Candida en la orina es frecuente, especialmente tras efectuar maniobras en las vías urinarias y administrar antibióticos. El retiro de la sonda urinaria puede resolver el 30-40% de las infecciones. El tratamiento con fluconazol, 200 mg/día durante 7-14 días, se debe considerar en pacientes sintomáticos, neutropénicos y con trasplante renal y en los que sufren uropatía obstructiva o que serán sometidos a más maniobras urológicas. Aspergilosis Los Aspergillus son hongos ubicuos que se hallan sobre todo en materias vegetales en descomposición. Además de enfermedad invasiva, el Aspergillus puede causar reacciones alérgicas, como en la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) y el aspergiloma no invasivo en los senos paranasales o en cavidades pulmonares prexistentes. Aspergiloma y aspergilosis pulmonar cavitaria crónica Los pacientes con aspergiloma pueden estar asintomáticos o sufrir tos, sibilancias y hemoptisis potencialmente mortal. El cultivo del esputo, así como las precipitinas para Aspergillus suelen ser positivos. Hasta el 10% de los casos se resuelven espontáneamente. A veces se efectúa la extirpación en aquellos pacientes con suficiente reserva pulmonar y alto riesgo de grandes hemoptisis. El tratamiento antimicótico puede ser beneficioso para algunos pacientes. Algunos casos con diagnóstico previo de aspergiloma complejo, en realidad sufren aspergilosis pulmonar cavitaria crónica. Tienen múltiples cavidades, con “bolas fúngicas” intraluminales o sin ellas y consolidación. Las concentraciones de marcadores inflamatorios, IgE e IgE específica para Aspergillus suelen estar aumentadas. Estos pacientes responden al tratamiento antimicótico y pueden necesitar tratamiento de mantenimiento prolongado. La aspergilosis invasiva aguda y subaguda por A. fumigatus y A. flavus son las causas más comunes de infección invasiva en pulmones y senos paranasales. Las hifas invaden los vasos sanguíneos y causan infartos. Las manifestaciones clínicas y la velocidad de progresión dependen del estado inmunitario del huésped. En huéspedes menos comprometidos y en los que tienen defectos en la inmunidad celular, la enfermedad invasiva de pulmones y de senos paranasales es más crónica y los síntomas son más importantes. Complicaciones La diseminación desde los pulmones y los senos paranasales es frecuente. Los abscesos cerebrales, que suelen ser mortales, se manifiestan con cambios del estado mental y convulsiones. Pruebas En pacientes inmunosuprimidos de alto riesgo la tendencia actual es no agregar tratamiento antimicótico empírico para todos los que tienen fiebre resistente tras varios días de antibioticoterapia y se prefiere tratar tempranamente cuando los resultados de los estudios indican la probabilidad de enfermedad micótica invasiva. La tomografía computarizada (TC) de alta resolución, se debe efectuar con urgencia ante la sospecha y puede mostrar pequeños nódulos o lesiones pleurales de bordes rectos rodeados de baja atenuación (signo del halo) que ulteriormente puede formar una caverna (signo del menisco). La TC también puede orientar sobre la mejor zona para tomar una muestra por lavado broncoalveolar (LBA). Los signos radiográficos son más tardíos. Cultivo del esputo. Un cultivo positivo (que en el huésped inmunocompetente indica colonización) pronostica infección invasiva en los pacientes de alto riesgo. Líquido de lavado broncoalveolar. Se lo debe examinar con tinciones para hongos y cultivar en un medio para hongos. Biopsias. Pueden brindar la demostración definitiva de invasión, pero no siempre son posibles debido al riesgo de hemorragia y a veces se obtiene sólo tejido infartado. Galactomannan – La detección de antígeno puede preceder a la enfermedad clínica. Su sensibilidad varía entre el 50 y el 90%. Las pruebas repetidas en pacientes de alto riesgo son más útiles que las muestras únicas en los casos presuntos. Tratamiento antimicótico El voriconazol es el tratamiento de primera línea. Las fórmulas de anfotericina asociadas a lípidos y la caspofungina son alternativas para casos resistentes o para pacientes que no toleran el voriconazol. Algunos especialistas actualmente emplean el tratamiento de inducción de 2-4 semanas con la asociación de voriconazol y una ecocandina. Este tratamiento está avalado por evidencia robusta de modelos animales y datos de estudios de cohortes y algunos estudios aleatorizados. Criptococosis El Cryptococcus neoformans (serotipos A y D) se encuentra en los excrementos de pájaros y en la tierra contaminada y causa casi todas las infecciones relacionadas con el VIH (véase MEDICINE 2013; 41(8): 450e455, Neurological complications of HIV). El Cryptococcus gattii (serotipos B y C) se aisló de residuos de varias especies de árboles, principalmente en los trópicos y a menudo causa enfermedad en personas aparentemente inmunocompetentes. La criptococosis asociada al HIV es muy común en África y el sudeste asiático y es una causa frecuente de muerte entre los pacientes con SIDA en esas zonas. Otras causas de inmunidad celular deficiente que predisponen a la criptococosis son los corticoides, otros inmunosupresores, el linfoma y el sarcoide. Cuadro clínico La manifestación de infección más importante es la meningoencefalitis crónica o subaguda, que se manifiesta con cefalea y fiebre y poco o ningún meningismo. Puede haber lesiones de los pares craneales y signos neurológicos focales secundarios a criptococomas. Es común que la afectación pulmonar acompañe a la meningitis, reflejando la presunta vía de infección. La enfermedad pulmonar aislada puede tomar cualquier forma, desde nódulos a afectación intersticial, alveolar y pleural. En la enfermedad diseminada, las lesiones de la piel son umbilicadas, semejantes al molluscum contagiosum. Diagnóstico El diagnóstico no suele ser un problema en pacientes inmunosuprimidos. Antes de tener los resultados del cultivo, se puede examinar el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante tinta china y la prueba de aglutinación en látex, que es sensible y muy específica para el antígeno polisacárido capsular del criptococo. En la infección de pacientes con VIH, la prueba del antígeno plasmático también es muy sensible. La TC craneana se debe efectuar antes de la punción lumbar para excluir tumores e hidrocefalia obstructiva. En todos los casos se debe medir la presión de apertura- la hipertensión endocraneal sin agrandamiento ventricular es frecuente y puede ser necesaria su reducción con una punción lumbar diaria y evacuación cuidadosa del LCR. Tratamiento y pronóstico Un estudio reciente de fase III en Vietnam demostró mayor supervivencia con el agregado de flucitosina a la anfotericina, que con anfotericina sola y confirmó que esta asociación es el método de referencia para el tratamiento de inducción. No obstante, la mortalidad a 10 semanas es del 20-30%. La ceguera es una secuela frecuente de la meningitis por Cryptococcus gattii. Mucormicosis La mucormicosis es causada por hongos saprófitos; el género más frecuente es el Rhizopus, que con frecuencia se encuentra en el pan viejo. Ocasionalmente puede causar una infección invasiva devastadora en diabéticos, en pacientes con neutropenia y en los que reciben desferoxamina (de la que los hongos obtienen el hierro). Cuadro clínico Las formas más comunes son la rinocerebral (que se disemina a partir de los senos paranasales y se manifiesta con edema orbitario, fiebre y dolor facial) y la pulmonar (que es parecida a la aspergilosis invasiva). Diagnóstico Se diagnostica por la observación de las hifas, anchas e irregulares, en las muestras de tejidos. Tratamiento Son necesarias la limpieza y la administración de dosis altas de anfotericina liposomal. El posaconazol tiene actividad in vitro contra algunos de los agentes de la mucormicosis y hay informes de su empleo exitoso durante la disminución progresiva de la anfotericina y también asociado con ella, así como en casos resistentes. Hongos dimórficos endémicos Es importante conocer las zonas endémicas de infecciones micóticas dimórficas. La coccidioidomicosis es endémica en partes del sudoeste de los EEUU y en América Central y América del Sur, la paracoccidioidomicosis en partes de América Central y América del Sur, y la blastomicosis en el sudeste de los EEUU, los valles de los ríos Mississippi, Ohio y St Lawrence y en África. La histoplasmosis afecta muchas zonas, pero es más común en los valles de los ríos Ohio y Mississippi. La mayoría de los casos son subclínicos, pero se observan síntomas respiratorios agudos tras una gran exposición, así como enfermedad pulmonar progresiva similar a la tuberculosis en los pacientes con enfermedad pulmonar de base. La forma diseminada se ve en pacientes inmunosuprimidos (especialmente pacientes con SIDA) y en los extremos de la vida. Se caracteriza por fiebre, adelgazamiento, hepatoesplenomegalia y afectación pulmonar y a menudo gastrointestinal difusa. Diagnóstico- además de la histología, la serología es útil en la enfermedad aguda, el cultivo de esputos en la enfermedad pulmonar crónica y el hemocultivo y el cultivo de médula ósea y las pruebas de antígenos en orina en la infección diseminada. Tratamiento –se trata con itraconazol o, en casos graves, con anfotericina liposomal seguida por itraconazol. Se debe medir la concentración sanguínea a las 2 semanas, cuando se alcance un nivel estable para asegurar los valores deseados (por lo menos 1 microgram/ ml). El posaconazol tiene excelente actividad y buenos resultados en casos resistentes. La peniciliosis es causada por el Penicillium marneffei y es endémica en el sudeste asiático y el sur de China. En el norte de Tailandia, es la tercera infección oportunista más frecuente en los pacientes con SIDA. Estos pacientes sufren enfermedad diseminada similar a la histoplasmosis, pero a menudo asociada con lesiones cutáneas. Diagnóstico- el diagnóstico rápido es posible por la identificación de las levaduras ovaladas con un tabique central en extendidos de biopsia de piel o aspirados de médula ósea. Tratamiento-anfotericina seguida por itraconazol. ♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira |
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