Dra. Andrea Marquez López Mato Curso Psiconeuro-Inmuno-Endocrinología | ||
 Introducción El clásico concepto bleuleriano de defecto (que hace referencia a un empobrecimiento a nivel de las esferas afectiva y volitiva con indemnidad de la esfera intelectual) como típico de las esquizofrenias, en contraposición al dedeterioro (donde se encuentran comprometidas las tres esferas) ha dominado la fenomenología psiquiátrica durante muchos años. Sin embargo la demostración de trastornos cognitivos específicos en estas psicosis avala, en la actualidad el genial concepto kraepeliniano de Dementia Praecox. Hoy ya no se puede dudar que las esquizofrenias son enfermedades del neurodesarrollo de origen multifactorial. Muchos mecanismos pueden interactuar para producir las manifestaciones psicóticas, incluyendo bases genéticas, enfermedades virales, disfunciones inmunológicas, complicaciones obstétricas o determinantes ambientales que produzcan factores de stress temprano. La teoría del deficiente neurodesarrollo en las esquizofrenias asevera que el paciente adquiere la enfermedad por una lesión, que ataca a un cerebro inmaduro en proceso de desarrollo, impidiendo así su crecimiento normal y produciendo un severo daño que se expresa en una etapa más tardía de la vida. Los brotes posteriores producen fenómenos neurotóxicos que hacen de esta psicosis una enfermedad del neurodesarrollo y neurodegenerativa. Hoy se sabe que las esquizofrenias no son una sola enfermedad y que cada paciente y cada cuadro nosológico se diferencia por la variabilidad de los distintos cortejos sintomáticos que presentan. Así, consideramos importante diferenciar en estas formas de presentación varios cortejos sintomáticos (positivo, negativo, afectivo, cognitivo) que si bien son interdependientes, aparecen en distintos momentos de la enfermedad, en distintas formas clínicas, no responden del mismo modo al tratamiento e impactan en mayor o menor medida en la disfunción psicosocial e interrelacional de la enfermedad. Clásicamente se dice que la esquizofrenia evoluciona por brotes, que cada uno deja un menoscabo en la capacidad funcional de la personalidad y que estos determinan, luego de algunos años, un estado de defecto. Hoy, ha cambiado este concepto y se conoce que antes del primer brote se presentan estados premórbidos y prodrómicos, en los cuales ya hay presencia ostensible de signo-sintomatología patológica. Los síntomas negativos se hallan presentes desde el pródromo (que puede comenzar en la niñez). Los síntomas cognitivos se detectan desde la misma etapa o desde la etapa premórbida (que puede comenzar desde el nacimiento, o aún intra útero) Se evidencia entonces, que cada estado puede corresponderse a mecanismos patofisiológicos diferentes. Lieberman propone que la esquizofrenia se desarrolla en tres estadios. Un primer estadio donde la lesión temprana altera el establecimiento de una matriz neuronal normal de la cual dependerá la neuromaduración futura. Un segundo estadio que involucra la sensibilización neuroquímica, en respuesta a los eventos ambientales (stress, abuso de drogas, conflictos vitales, etc.). Aclara que dicha sensibilización determina una respuesta aumentada en tiempo y magnitud a los estímulos neuroquímicos. La tercera etapa implica el desarrollo de una neurotoxicidad, que ocurre como resultado de la progresiva sensibilización exagerada, siendo la base de los procesos involucrados en el deterioro y en la fase residual de la enfermedad. Según este autor, la alteración neurobiológica del primer episodio puede obedecer a neuroplasticidad alterada, a neurotoxicidad por acción de aminoácidos excitatorios (AAE), a estrés oxidativo o a alteraciones en la apoptosis (fallarían los mecanismos de suicidio programado y sobrevivirían neuronas inmaduras, sin función determinada). En los episodios subsecuentes cobrarían más importancia como factores determinantes, solamente la neurotoxicidad por AAE y el estrés oxidativo. McGlashan aporta una teoría integradora biosociológica de la esquizofrenia. Revisa los condicionamientos genéticos y perinatales de la misma, entendiéndola como una variable genotípica que no se expresa fenotípicamente hasta la adolescencia. Cree que existe una falta en la poda sináptica (pruning), que en un desarrollo cerebral normal debería estar concluida para esta edad. Considera que el stress ambiental es necesario aunque no suficiente. Resalta que los años que transcurran de enfermedad aumentan el deterioro, que sin embargo está presente aún antes que el inicio sintomático. Cuanto antes se trate la enfermedad, hay mayor probabilidad de frenar el deterioro al que esta psicosis arriba. Recordemos que novedosos trabajos en monos criados por madres no afectivas se observan conductas cuasi-psicóticas recién en la pubertad con importante disminución del contacto social. Esto avalaría que el daño biológico o ambiental puede ser temprano pero expresarse más tarde. Un párrafo aparte merece el hecho a destacar sobre los frecuentes errores diagnósticos que se efectúan respecto de esta enfermedad. El DSM IV ha englobado patologías bien distintas bajo los apartados esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos y reacción psicótica breve, con criterios donde prima la evolución transversal. Juntan así, en el mismo concepto enfermedades tan distintas como las verdaderas esquizofrenias procesales, las psicosis marginales y las esquizofrenias sistemáticas. Realizar la diferenciación clara entre estas entidades, brillantemente descriptas por la escuela alemana, no es un prurito cultural, como opinan muchos, sino una imperiosa necesidad. Las otras formas tienen distinta genética, pronóstico mucho más benigno y responden a antirrecurrenciales (o a antipsicóticos atípicos) más que a neurolépticos. En las esquizofrenias sistemáticas el pronóstico y la aproximación terapéutica son diferentes, como veremos en este capítulo. El controvertido tema de las catatonías es, tal vez, el más interesante ya que se diagnostican como esquizofrenia a reacciones catatónicas, de otras etiologías clínicas o iatrogénicas (síndrome neuroléptico maligno por ej.). Al respecto sugerimos ampliar este concepto con toda la bibliografía sugerida, publicada por Beckman, Monchablon, Cetkovich y Stagnaro. Alteraciones perinatales Varias observaciones han recalcado la importancia de las complicaciones prenatales, perinatales u obstétricas como causales de la patología. Se han descripto mayor incidencia en niños nacidos de partos laboriosos, de embarazos no cuidados o de bajo peso al nacer (15 % de esquizofrénicos con pesos menores a 2500 grs. con una incidencia de menos que el 6% en población general). Ultimamente se ha hecho hincapié en la edad avanzada de los padres. Estas noxas perinatales no parecen ser la consecuencia de factores genéticos sino respuestas a situaciones patológicas embrionarias, acaecidas en segundo trimestre que es una época crucial para la maduración y diferenciación del SNC primitivo. Es aventurado pero no absurdo postular fallas en la ocitocina fetal que sería responsable del desencadenamiento del parto distósico en su origen y de la falta de "attachment" posterior. Neuroimágenes basales y funcionales Las primeras anormalidades morfológicas en la esquizofrenia fueron descriptas por Johnstone y Crowe con tomografía computada (TAC), acabando con el mito de enfermedades funcionales. La neuroimagenología primero evidenció, en estudios morfoscópicos estáticos (TAC), distintos grados de atrofia frontal, ensanchamiento de cisuras y agrandamiento del sistema ventricular. Al principio estos hallazgos parecían observarse sólo en casos de esquizofrenia tipo Crow II, pero con las modernas técnicas sabemos que ya no podemos ajustarnos a divisiones tan categóricas. La resonancia nuclear magnética (RNM) permite vislumbrar además de la atrofia, la pérdida de la asimetría normal entre los hemisferios. Esta se debe a que las alteraciones son mayores en el hemisferio izquierdo, causando una mayor atrofia del mismo y el consecuente equilibrio en el tamaño entre ambos. Crow hipotetiza que la esquizofrenia es el precio que paga la especie por el desarrollo del lenguaje. Andreasen encuentra más incidencia de agenesia de cuerpo calloso y de hipertrofia de septum pellucidum en esquizofrénicos con respecto a la población general, sugiriendo que en esta psicosis hay anormalidades de la línea media En otros estudios con PET de la misma autora, replicados en otros centros de investigación mundial se demuestran anormalidades talámicas y de la sustancia blanca eferencial tálamo-prefrontal, lo cual le permite inferir un desarrollo deficiente de la línea media que avalaría la teoría de la falla en el neurodesarrollo como factor etiopatogénico en la esquizofrenia. El grupo de Sharma publica, el año pasado, disminución del volumen talámico en esquizofrénicos adolescentes con inicio de psicosis en la infancia. Lo interesante es que encuentra en esos pacientes presencia de reflejos neurológicos inmaduros, al compararlos con controles. Postula que el daño temprano imposibilita la maduración de zonas corticales superiores, encargadas de inhibir esos reflejos en niños normales. Hace décadas que se describen los "soft neurological signs" en estas psicosis. En estudios neurofisiológicos, los hallazgos de atrofia frontal se correlacionan con lentificación del trazado electroencefalográfico en el mapeo cerebral. En estudios de potenciales evocados, el del potencial cognitivo P-300 permite observar aumento de la latencia y reducción de la amplitud del potencial, correlacionando la severidad de la alteración con la gravedad, la cronicidad y el deterioro de la psicosis. Esta alteración revela una disfunción frontal y témporo-parietal izquierda. Presenta mucha especificidad ya que Kostandov no la encuentra alterada en pacientes paranoides no esquizofrénicos, ni Strik en psicosis cicloides. Es importante considerar que el aumento de la latencia de la onda P-300 podría comportarse como marcador de rasgo ya que varios autores han demostrado la misma anomalía en hijos sanos de pacientes. Las técnicas neurofisiológicas de imagen (PET, SPECT) revelan un claro hipoflujo frontal, que puede extenderse a la zona temporal. En general podemos resumir los datos referidos en la literatura de la siguiente manera: 1- los síntomas negativos correlacionan con una menor actividad del lóbulo frontal y de su proyección tálamo-cerebelosa y una menor actividad del cíngulo anterior. 2- los síntomas positivos correlacionan con una mayor actividad del gyrus para-hipocámpico, de la amígdala y de las regiones subcorticales (talámica y estriatal) y una menor actividad hipocampal, del cíngulo anterior y corteza parietal. 3- el retardo psicomotor correlaciona con aumento de la actividad de los ganglios basales, del tálamo anterior y del cerebelo y con hipoactividad prefrontal y parietal izquierda. Es interesante la teoría que postula que la atrofia frontal sería el mayor rasgo diferencial entre los pacientes esquizotípicos y los esquizofénicos. Ambos coincidirían en la atrofia temporal pero la menor alteración prefrontal en los primeros les permitiría el desarrollo de mecanismos compensatorios que frenarían la evolución procesual. Este tema se ampliará en la entrega sobre trastornos de personalidad. Los estudios de neurofisiología dinámica (que se realizan pre y postactivación de las funciones cerebrales por la administración de pruebas neuropsicológicas de evaluación de la actividad frontal (WCST, Wisconsin, Stroop u otras) avalan cuanti y cualitativamente la disminución de la actividad prefrontal demostrada en estudios neurológicos, poniendo de manifiesto además el rasgo neuropsicológico distintivo de la esquizofrenia que es el alto nivel de perseveración y repetición del error (imposibilidad de "shifting"). La misma Andreasen, en estudios de activación con PET demuestra lo que ella denomina “dismetría cognitiva”. Compara estudios de pacientes con sujetos controles normales a los que somete a pruebas de evaluación de distintos tipos de memoria. Describe un amplio y complejo circuito de memoria (pre-fronto-tálamo-cerebeloso), activado en normales y desactivado en pacientes. Interpreta este fenómeno como una dismetría cognitiva, entendiendo por ello una disrupción en los circuitos neurales que median la coordinación y la priorización de la información percibida y procesada por el cerebro. Esta falla cognitiva implica una relación errada entre la realidad objetiva y la realidad percibida. Correspondería a un intento equivocado por parte del cerebelo para corregir errores de percepción, pensamiento o conducta. Para dejar definitivamente aclarado el concepto de dismetría cognitiva recordemos que dismetría es el término aprobado neurológicamente para designar a la incapacidad cerebelosa de chequear parámetros de movimiento, por la cual los mismos pierden su propositividad fina y su equilibrio y precisión. La dismetría cognitiva sería dada por otro tipo de patofisiología cerebelosa. Designamos así a la incapacidad cerebelosa de captar cognitivamente en forma correcta. Otros autores encuentran otras anomalías cerebelosas como el aumento de la óxido-nítrico sintetasa en el vermis cerebeloso y la ruptura del circuito prefronto-cerebeloso en la esquizofrenia y la hipoplasia del vermis y pérdida de células de Purkinje en el autismo. El cerebelo ya forma parte de las localizaciones anatómicas de patología psiquiátrica. Someramente recordaremos sus funciones: a) control motor, sentido del equilibrio y postura; b) modulación de la agresión; c) regulación autonómica y vasomotora; d) aprendizaje asociativo; e) capacidad visuoespacial; f) procesamiento de eventos vinculados con la memoria implícita o procedural; g) procesamiento lingüístico; h) funciones sensoriales y cognitivas; i) aprendizaje de habilidades. En resumen, el sistema cerebeloso sería un sistema de regulación adaptativa en relación estrecha con el sistema límbico, la corteza y el tronco. Del mismo modo que el cerebelo regula el ritmo, la frecuencia, la fuerza y la precisión de los movimientos, regula también la velocidad, la propiedad, la capacidad y la consistencia de los procesos mentales y cognitivos. Durante demasiados años recalcamos sus funciones motoras, haciendo oídos sordos a las demás, no necesariamente menos importantes. Estudios Neurohistológicos Los modernos estudios neurohistoquímicos avalan la temprana disrupción de la neurogénesis normal. Beckmann demostró fallas migratorias en las células piramidales de la corteza entorrinal, particularmente de la capa III, que corresponden a una alteración madurativa del segundo trimestre del embarazo. Estas células inmaduras primordiales quedan en conjuntos desordenados en esta capa, por no haber seguido el desarrollo evolutivo normal hacia neuronas maduras de la capa VI. El autor atribuye esta lesión a infecciones virales en este período. Esa observación ha sido avalada por la mayor cantidad de nacimientos de pacientes esquizofrénicos en primavera coincidiendo con épocas de mayor posibilidad de infección por grupos de influenza o similar 3 o 5 meses antes Lewis demuestra evidencias de disminución de espinas dendríticas y de sinaptofisinas (medidas por inmunorreactividad) en la misma capa de células piramidales en la corteza dorso-frontolateral de esquizofrénicos. En otro interesante trabajo en monos muestra cómo la maduración total de las conexiones sinápticas de esta corteza (zona de proyección hacia el tálamo) termina de adquirirse durante la adolescencia, vinculando este hallazgo con la edad de comienzo de la enfermedad. En trabajos recientes el mismo equipo muestra cómo la expresión del RNAm para el transportador de GABA está disminuido en algunas neuronas de la corteza prefrontal. Esto es importante ya que hace varios años que se demostraron alteraciones de las células en candelabro, que son neuronas inhibitorias gabaérgicas con comunicación axo-axónica con las células piramidales en esta corteza. El novedoso aporte es que el grupo gabaérgico alterado era mayoritariamente de la capa VI cortical, que es formada por migraciones tangenciales que se realizan en el tercer trimestre o en los primeros meses postnatales. Considerando que las capas I-V se forman por migración radial clásica en el segundo trimestre y la capa VI posteriormente, estamos sumando la posibilidad de noxas tardías a las noxas tempranas del grupo de Beckmann. Este tema es ampliado en interesantes trabajos de los Dres. Goldar y Benitez. Estudios genéticos Este apartado es aportado por el Prof. Gustavo Vazquez para una obra nuestra publicada hace dos años. Hasta ahora se ha sostenido que la esquizofrenia se transmite de manera poligénica, es decir, que habría una gran cantidad de genes involucrados en conformar una base cromosómica de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. Los loci que han sido asociados con mayor frecuencia en distintos estudios (y con más cantidad de replicación) con la esquizofrenia son el 22q11-13, 6p, 13q, y 1q21-22. Es interesante destacar que la mayoría de estos loci contienen genes que han sido vinculados con distintas funciones neurobiológicas, es decir genes que regulan sistemas biológicos a nivel molecular, y de los cuales algunos son descriptos en el presente capítulo. A pesar que algunos de estos loci están asociados a genes únicos, todavía debemos esperar la aparición de más cantidad de trabajos independientes que avalen estos descubrimientos preliminares. Intentaremos ahora salvar con cuatro ejemplos la brecha que existe entre la alteración genética y molecular con la sintomatología clínica propia de la enfermedad. Catecol-O-Metil-Transferasa (COMT) Existen comprobadas variaciones alélicas en los genes cuyos productos proteicos podrían llegar a contribuir en los procesos de funcionamiento cerebral que están alterados en la esquizofrenia (como los explicados más adelante en el desempeño cognitivo). La demostrada alteración en la neurotransmisión dopaminérgica de la corteza prefrontal (CPF) en la esquizofrenia juega un papel esencial en el bajo desempeño cognitivo en las pruebas de memoria de trabajo de estos pacientes. Varias líneas de trabajo diferentes confirman que las variaciones alélicas en la enzima COMT (involucrada en la degradación metabólica de la dopamina, especialmente en la CPF) podría influir de manera significativa en el desempeño neuropsicológico anormal de los esquizofrénicos. El locus para esta enzima está situado en el cromosoma 22q11, uno de los hallazgos genéticos más replicados en asociación con la esquizofrenia en la literatura internacional. Además, se ha reportado una mayor asociación entre la sintomatología psicótica e incluso la esquizofrenia en pacientes que padecen del síndrome velocardiofacial, una patología donde se ha detectado una alteración cromosómica localizada sobre 22q11. Por otra parte, los estudios de “linkage” de los loci 22q12-13, vecinos al locus para la COMT, han encontrado una asociación con la esquizofrenia. Los polimorfismos en el gen de la COMT se traducen en profundas diferencias en la capacidad de esta enzima de metabolizar la dopamina. Una transición simple de la base nitrogenada guanina a la base adenosina produce el cambio del aminoácido valina (VAL) por metionina (MET) en la estructura molecular enzimática de la COMT. La enzima que contiene el MET en su conformación tiene sólo el 25% de la actividad en comparación a la COMT que contiene la variante VAL, lo que genera una marcada disminución del metabolismo catabólico dopaminérgico y, como consecuencia inmediata, un incremento en los niveles de dopamina prefrontales. Weinberger sostiene que la presencia de una enzima con alta actividad catabólica (como la variante VAL de la COMT) produciría una disminución de los niveles de dopamina, la que a su vez contribuiría con una alteración en el rendimiento cognitivo de los pacientes que sufren esquizofrenia. En principio, la COMT sólo juega un papel fundamental en el metabolismo dopaminérgico prefrontal, ya que en los ratones de laboratorio que no expresan esta enzima (ratones knock-out para COMT) los niveles prefrontales de dopamina son un 200% más altos que en regiones subcorticales (por ejemplo, en el estriado). Además los individuos con esquizofrenia que son homocigotos para el genotipo VAL cometen más errores perseverativos en el test de Wisconsin (Wisconsin Card Sort Task o WCST), que evalúa la memoria de trabajo y otras funciones ejecutivas, que aquellos que son heterocigotas u homocigotas para el genotipo MET. Estos trabajos de Weinberger y Egan confirman el postulado de Patricia Goldman-Rakic que había demostrado en 1994 que la reducción de los niveles de dopamina prefrontal generaban una significativa baja en el rendimiento en la memoria de trabajo. Por otro lado, los estudios en familiares directos sanos de pacientes esquizofrénicos vs controles sanos sin familiares enfermos han mostrado, como grupo, alteraciones menores aunque significativas en el rendimiento cognitivo y de acuerdo a las variantes genotípicas de la COMT. Receptor nicotínico Alfa-7 Los individuos esquizofrénicos parecen tener un déficit en la capacidad de monitorear la información sensorial, de manera tal que sólo atienden al estímulo más relevante. Cuando dos tonos auditivos son escuchados con una diferencia entre ellos de 500 milisegundos, la amplitud de la onda P50 (potencial evocado auditivo) generada por el segundo tono disminuye normalmente a menos del 40% de la producida por el tono inicial. En aproximadamente el 75% de los pacientes esquizofrénicos, y en casi la mitad de los familiares sanos de esos pacientes, la respuesta al segundo tono no sólo no disminuye, sino que en algunos casos se ve incrementada. Esta deficiencia en el potencial evocado auditivo en la onda P50 se transmite de manera autosómica dominante en familias con esquizofrenia. Freedman y colaboradores han demostrado que este rasgo está ligado a un polimorfismo del cromosoma 15q14. La importancia de este locus en relación al mecanismo patofisiológico de la alteración sensorial auditiva (y posiblemente a la patogenia de la esquizofrenia) es que allí está ubicado el gen que codifica para la subunidad alfa 7 del receptor nicotínico para acetilcolina (nAChR). Muchos trabajos de investigación en humanos y en animales sostienen que esta subunidad receptorial colinérgica jugaría un papel fundamental en la performance sensorial auditiva. Existe una disminución del binding de ligandos (por ejemplo, alfa bungarotoxina) específicos de la subunidad alfa 7 del receptor nicotínico en los hipocampos y en otras regiones cerebrales de pacientes con esquizofrenia. Por otra parte, la nicotina mejora los déficits en la onda P50 tanto en los pacientes con esquizofrenia como en sus familiares sanos. Estas observaciones son de particular interés clínico ya que el hábito de fumar en grandes cantidades es mucho más frecuente en los individuos con esquizofrenia que en la población general, sugiriendo que los pacientes esquizofrénicos utilizan el tabaco como si fuera una automedicación. Es decir, que a través del estímulo de los receptores colinérgicos deficientes en subunidad alfa 7, estos enfermos reducirían de manera transitoria el distrés subjetivo relacionado con las alteraciones sensoriales. RGS4 Los genes que contribuyen a la suceptibilidad para desarrollar un trastorno esquizofrénico deben cumplir con varias propiedades a saber: un producto proteico que juegue un rol definido en la patofisiología de la enfermedad y en las vías intracelulares que son modificadas por las intervenciones terapéuticas, un ARNm que muestre un nivel de expresión alterada cerebral y un locus cromosómico que esté implicado en los estudios de “linkage” y de asociación. El gen que codifica para la RGS4, perteneciente a la familia de las proteínas reguladoras de la proteína G, parece cumplir con todos los requisitos mencionados. Esta proteína jugaría un papel relevante en la señalización a través de los receptores metabotrópicos asociados a la proteína G (GPCRs) por medio de la regulación de la duración de la señalización intracelular mediada a través de la proteína G. Muchos de los sistemas de neurotransmisores que están implicados en la patofisiología de la esquizofrenia, como el sistema GABAérgico, el glutamatérgico y el dopaminérgico utilizan estos receptores asociados a la proteína G que son regulados por las proteínas RGS, e incluso muchos de estos receptores son el blanco terapéutico de las drogas antipsicóticas. Por otra parte, se ha detectado una disminución significativa de los niveles corticales de RGS4 en los pacientes con esquizofrenia, mientras otras proteínas RGS y componentes de señalización acoplados a la proteína G se presentan inalterados. Además, los niveles de transcripción de RGS4 no están alterados en pacientes con depresión o en monos tratados de manera crónica con haloperidol e incluso en los pacientes con alcoholismo los niveles están aumentados. Por estos hallazgos se puede sostener que los niveles de ARNm de la proteína RGS4 disminuídos no serían una característica común para todos los trastornos psiquiátricos ni tampoco son el resultado del tratamiento farmacológico. Por otra parte, el gen que codifica para la proteína RGS4 está localizada en el cromosoma 1q21-22, un locus que está implicado con la esquizofrenia. La hipótesis de que las variaciones en la RGS4 podrían contribuir a la base genética de la enfermedad está sostenida por el descubrimiento de que de los más de 70 genes mapeados en el locus 1q21-22, sólo la expresión de la RGS4 se muestra alterada en todos los sujetos con esquizofrenia. Disbindina Los análisis genéticos de un estudio irlandés en familias de esquizofrénicos, que incluyeron 270 pedrigees, revelaron que existe una asociación significativa entre la enfermedad y las variaciones en el gen DTNBP1 (el gen para la proteína de unión distrobrevina 1, o disbindina) El gen para la disbindina está localizado en el locus 6p24-21, un locus de suceptibilidad para la esquizofrenia ya reportado en varios trabajos científicos anteriores. La disbindina es una proteína que compone el llamado complejo distrofina que se localiza en los engrosamientos postsinápticos. Este complejo proteico desempeña un papel transcendental en la formación y en el mantenimiento de la sinapsis neuromuscular. La disbindina también modifica la actividad sináptica en el cerebro y modula varios receptores como el subtipo GABA-A del hipocampo, la corteza cerebral y el cerebelo. El rol potencial que jugaría esta proteína en la transmisión sináptica y su asociación con la esquizofrenia lo ponen dentro la lista de candidatos de locus suceptibles para la enfermedad. El descubrimiento reciente de una disfunción sináptica específica en la esquizofrenia dirige la atención hacia todos los genes que codifican para proteínas sinápticas. ♦ Texto completo en formato pdf haciendo CLICK AQUÍ |
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