El gen de la fosfolipasa D3, relacionado con el Alzheimer

Científicos internacionales identifican mutaciones que duplican el riesgo. Las variantes revelan nuevas pistas sobre los procesos implicados.

Redacción. Madrid | dmredaccion@diariomedico.com | 12/12/2013 00:00

Un equipo internacional de científicos, dirigidos por el navarro Carlos Cruchaga, investigador de la Universidad de Washington en Saint Louis y antiguo alumno de Bioquímica de la Universidad de Navarra, ha identificado varias mutaciones en un nuevo gen que duplican el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El estudio que describe estos resultados se publica en la edición digital de la revista Nature y en él han colaborado varios grupos, entre los que se encuentra el de Pau Pastor, del Laboratorio de Neurogenética del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y consultor del departamento de Neurología de la Clínica Universidad de Navarra.
Durante las pasadas dos décadas, varios estudios han identificado variantes genéticas comunes que aumentan el riesgo de sufrir Alzheimer en algunos casos.

Los investigadores utilizaron un diseño experimental innovador y muy potente, que se espera sirva para localizar otros genes implicados en esta y en otras patologías

Las nuevas variantes se han encontrado en un gen que no se había relacionado antes con la enfermedad neurodegenerativa, y aparecen en la población en una frecuencia muy baja, lo que complica su identificación. Sin embargo, este tipo de variantes son importantes, porque las personas que las portan tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar Alzheimer. Además, estos estudios muestran nuevos genes implicados en la enfermedad y, por tanto, pistas de los procesos biológicos implicados.
En este trabajo, los investigadores utilizaron un diseño experimental innovador y muy potente, que se espera sirva para localizar otros genes implicados no sólo en enfermedad de Alzheimer sino en otras patologías complejas.
Secuenciación
Cruchaga y sus colaboradores usaron las últimas tecnologías de secuenciación del ADN para estudiar todos los genes del ADN de varios pacientes y de familias con varios casos de Alzheimer. "El primer paso del estudio fue identificar las familias con mutaciones en los genes que se sabe que causan Alzheimer, y eliminar esas familias del estudio", explica Cruchaga. "De esta forma, nos centramos en las familias que no tenían ninguna mutación en los genes conocidos para Alzheimer".
En total, estudiaron todos los genes de varios familiares con y sin Alzheimer en más de 14 familias, mediante secuenciación de exoma completo. Los científicos compararon el ADN de los pacientes con Alzheimer con el ADN de los familiares sin la enfermedad. Al final, identificaron dos familias portadoras de la misma variante genética en el gen de la fosfolipasa D3 (PLD3); esa variante estaba presente únicamente en los familiares con la enfermedad.

Los niveles de la proteína beta amiloide están inversamente correlacionados con los niveles de PLD3. La reducción de la expresión de PLD3 elevaba los niveles

"El siguiente paso fue estudiar el ADN de más de 11.000 personas con y sin la enfermedad y encontramos que la variante en el gen PLD3 dobla el riesgo de desarrollar Alzheimer", dice el profesor en Neurogenética en la Universidad de Washington en San Luis. "Esta variante genética en PLD3, así como la variante identificada en TREM2, en estudios anteriores, aumenta el riesgo de Alzheimer más que ninguna otra variante identificada por los estudios de variantes comunes en genoma completo".
Una vez confirmada que esa variante aumentaba el riesgo de Alzheimer, estudiaron toda la secuencia del gen PLD3 en otras 4.000 personas con la enfermedad y en sujetos sanos. Este experimento fue crucial para identificar otras variantes que también aumentan el riesgo de Alzheimer, confirmando la importancia del gen PLD3 en la enfermedad.
"El diseño experimental utilizado en este estudio para identificar PLD3 es tan importante como la identificación del gen", comenta Alison Goate, profesora del Departamento de Psiquiatría Genética en la Universidad de Washington y colaboradora en el estudio.
Experimentos adicionales demostraron que los niveles de la proteína beta amiloide están inversamente correlacionados con los niveles de PLD3. Cuando los investigadores redujeron la expresión de PLD3 en modelos celulares de la enfermedad, los niveles de la proteína beta amiloide aumentaron.
"Ese experimento sugiere que PLD3 modifica el riesgo de Alzheimer modificando las vías metabólicas que producen el beta amiloide", señala Goate. Sin embargo, aún no se ha determinado el mecanismo concreto por el cual PLD3 afecta a los niveles de beta amiloide y al riesgo de Alzheimer.