en un tipo de cáncer hepático
Descubren un mecanismo que induce la migración de células tumorales
Permitirá detectar a qué pacientes beneficiaría una terapia inhibidora del TGFb.
Redacción | 06/11/2013 14:19
La sobreactivación coordinada de las vías de señalización de TGFb y CXCR4 confiere propiedades migratorias a las células de carcinoma hepatocelular (HCC), según los resultados de un estudio encabezado por Isabel Fabregat, del grupo de Claves Biológicas del Fenotipo Invasivo y Metastático del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell).
El trabajo, que publica la revista Hepatology, demuestra que algunas líneas celulares de carcinoma hepatocelular presentan sobreactivación de la vía del TGFb y correlaciona siempre con mayor capacidad de migración celular. Un aspecto relevante del estudio ha sido la demostración de que esta capacidad depende de otra vía: la de la proteína CXCR4, cuya expresión depende de TGFb. Los investigadores comprobaron esta dependencia al inhibir CXCR4 y observar que se bloqueaba la migración inducida por TGFb en las células tumorales.
El TGFb es una citoquina, un tipo de proteína, que en condiciones normales y en estadios muy tempranos de la tumorogénesis actúa como supresor tumoral ya que inhibe el crecimiento e induce muerte celular. Sin embargo, a medida que avanza el proceso tumoral, las células adquieren mutaciones o alteraciones epigenéticas que les permiten superar el efecto supresor de TGFb y responder a esta citoquina adquiriendo un fenotipo mesenquimal que confiere a las células mayor capacidad migratoria, fenómeno muy importante en la metástasis tumoral. Según ha indicado Fabregat, "desde hace unos años diversos grupos trabajamos en encontrar fármacos que inhiban la vía del TGFb, pero es importante establecer parámetros que nos permitan predecir si un tumor va a responder a la inhibición de TGFb de manera que controle la progresión tumoral o si por el contrario puede responder creciendo más".
Los resultados in vitro se corroboraron tanto en modelos de ratón como en muestras humanas de HCC. "Cuando analizamos los niveles de CXCR4 en tejidos de pacientes observamos que altos niveles de esta proteína correlacionaban siempre con sobreactivación de la vía del TGFb y, lo más interesante, estos pacientes presentaban un fenotipo de célula tumoral menos diferenciada, y potencialmente más agresiva. Además, CXCR4 se localizaba preferencialmente en las áreas de invasión tumoral".
Futura aplicación clínica
Los investigadores consideran que aquellos pacientes que revelen una sobreactivación de TGFb coincidente con una alta expresión de CXCR4 en los frentes de invasión del tumor, pueden ser candidatos a potenciales terapias inhibidoras del TGFb.
Este estudio se ha realizado en colaboración con Emilio Ramos de la unidad de cirugía hepática y Teresa Serrano de la unidad de anatomía patológica del Hospital Universitario de Bellvitge. "Nuestro grupo realiza una investigación muy básica pero gracias a la colaboración con los clínicos tenemos una vertiente más traslacional porque podemos corroborar nuestros resultados no sólo en modelos animales sino también en muestras humanas y estudiar si pueden tener repercusión a nivel clínico" ha dicho la investigadora.
El trabajo, que publica la revista Hepatology, demuestra que algunas líneas celulares de carcinoma hepatocelular presentan sobreactivación de la vía del TGFb y correlaciona siempre con mayor capacidad de migración celular. Un aspecto relevante del estudio ha sido la demostración de que esta capacidad depende de otra vía: la de la proteína CXCR4, cuya expresión depende de TGFb. Los investigadores comprobaron esta dependencia al inhibir CXCR4 y observar que se bloqueaba la migración inducida por TGFb en las células tumorales.
El TGFb es una citoquina, un tipo de proteína, que en condiciones normales y en estadios muy tempranos de la tumorogénesis actúa como supresor tumoral ya que inhibe el crecimiento e induce muerte celular. Sin embargo, a medida que avanza el proceso tumoral, las células adquieren mutaciones o alteraciones epigenéticas que les permiten superar el efecto supresor de TGFb y responder a esta citoquina adquiriendo un fenotipo mesenquimal que confiere a las células mayor capacidad migratoria, fenómeno muy importante en la metástasis tumoral. Según ha indicado Fabregat, "desde hace unos años diversos grupos trabajamos en encontrar fármacos que inhiban la vía del TGFb, pero es importante establecer parámetros que nos permitan predecir si un tumor va a responder a la inhibición de TGFb de manera que controle la progresión tumoral o si por el contrario puede responder creciendo más".
Los resultados in vitro se corroboraron tanto en modelos de ratón como en muestras humanas de HCC. "Cuando analizamos los niveles de CXCR4 en tejidos de pacientes observamos que altos niveles de esta proteína correlacionaban siempre con sobreactivación de la vía del TGFb y, lo más interesante, estos pacientes presentaban un fenotipo de célula tumoral menos diferenciada, y potencialmente más agresiva. Además, CXCR4 se localizaba preferencialmente en las áreas de invasión tumoral".
Futura aplicación clínica
Los investigadores consideran que aquellos pacientes que revelen una sobreactivación de TGFb coincidente con una alta expresión de CXCR4 en los frentes de invasión del tumor, pueden ser candidatos a potenciales terapias inhibidoras del TGFb.
Este estudio se ha realizado en colaboración con Emilio Ramos de la unidad de cirugía hepática y Teresa Serrano de la unidad de anatomía patológica del Hospital Universitario de Bellvitge. "Nuestro grupo realiza una investigación muy básica pero gracias a la colaboración con los clínicos tenemos una vertiente más traslacional porque podemos corroborar nuestros resultados no sólo en modelos animales sino también en muestras humanas y estudiar si pueden tener repercusión a nivel clínico" ha dicho la investigadora.
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