El CRG ahonda en la comprensión de los efectos hormonales y el rol de la cromatina en la proliferación de células tumorales

Madrid (23/11/2012) - Redacción

• En un estudio, publicado en Genes & Development, encontraron que la enzima PARP1 activada por la quinasa CDK2 es necesaria para la inducción de los genes responsables de la proliferación de células de cáncer de mama en respuesta a progesterona

• Por otro lado, han realizado un extenso trabajo de identificación de los genes que se activan por efecto de la progesterona en cáncer de mama y el rol de la cromatina en la activación de esos genes, que se ha publicado en Molecular Cell

El cáncer es un conjunto de enfermedades complejas y, sólo gracias a los avances de las técnicas genómicas, los investigadores han comenzado a entender los mecanismos a nivel celular y molecular que se encuentran perturbados en las células cancerosas, un requisito para poder desarrollar estrategias
efectivas para el tratamiento de estas enfermedades.

Los científicos del laboratorio de Cromatina y Expresión Génica del Centro de Regulación Genómica (CRG), dirigidos por Miguel Beato, se dedican a comprender cómo las hormonas activan la proliferación de las células de cáncer de mama, centrándose en la regulación de la expresión de los genes que controlan el ciclo celular.

Las hormonas esteroideas, como los estrógenos y la progesterona, ejercen su efecto a través de receptores específicos localizados dentro de la célula. Los receptores hormonales son factores de transcripción que actúan fijándose a secuencias de ADN en la vecindad de los genes que regulan. Pero el ADN está empaquetado en una estructura densa llamada cromatina, que se considera una barrera a flanquear para que los factores de transcripción accedan a los genes. Así que la cromatina se tiene que descompactar para que los factores de transcripción activen los genes diana que se expresan en ARN y luego se traducen a proteínas que estimulan la proliferación celular. Es aquí donde la progesterona a través de su receptor actúa activando diversas enzimas que inician la apertura de la cromatina.

En el estudio publicado en septiembre en la revista Genes & Development, los investigadores estudiaron el papel de una enzima, la PARP-1, que se encarga principalmente de la reparación de cortes en el ADN. "Se desconocía cómo se activaba PARP-1 y hemos encontrado que es mediante la activación de otra enzima, la CDK2, la cual fosforila y activa PARP-1 que modifica la histona H1 y la desplaza de la cromatina. Y si PARP1 no realiza su acción, muchos de los genes diana de la progesterona no se regulan" dice Roni Wright, primera autora del estudio. Wright es investigadora postdoctoral del laboratorio de Beato. Cree que falta mucho por descubrir en esta área de investigación pero considera que hay que seguir investigando. El siguiente paso será realizar investigaciones en células de pacientes. "Realizamos este experimento en líneas celulares, pero tenemos que hacerlo en células de pacientes reales para ver si su comportamiento es el mismo", añade la investigadora.

Control de la proliferación de células cancerosas

El estudio de la regulación de los genes (cómo se activan y desactivan) es clave para entender cómo funciona nuestro genoma y cuándo esta función está alterada. "Es importante descubrir el mecanismo de cómo se activan los genes en su entorno de cromatina", explica Miguel Beato. La cromatina empaqueta el ADN a varios niveles, el primero de los cuales es el nucleosoma, que ayuda a mantener estable la cadena de ADN. "Lo que se pensaba era que la estructura de la cromatina no era relevante para explicar cómo se activan y desactivan los genes, pero descubrimos que es crucial", añade Beato.

El segundo estudio, publicado online el 21 de Noviembre de 2012 en la revista Molecular Cell, trata este tema. Primero se identificaron todos los genes que la progesterona activa o reprime en células de cáncer de mama. Se identificó también la secuencia de ADN reconocida por el receptor de la progesterona en el genoma. Los investigadores observaron que esta secuencia se encontraba asociada a múltiples genes, sin embargo sólo unos pocos eran activados. Es decir, solo unas pocas de estas secuencias eran funcionales, lo que llevó a pensar que la interacción del receptor de progesterona con el ADN no era suficiente. Descubrieron que era necesario que esas secuencias estuviesen incorporadas en nucleosomas, que también ofrecen sitios de interacción. "Al parecer, la estructura de la cromatina es fundamental a la hora de determinar qué genes se activan y cuáles no", dice Cecilia Ballaré, primera autora del estudio.

Los investigadores creen que la única manera de crear tratamientos más específicos y eficaces contra el cáncer es estudiando el papel de todos los actores que regulan la expresión de los genes y la proliferación celular. "Conociendo la manera exacta de cómo la hormonas actúan en la proliferación de las células cancerosas, podrán desarrollarse tratamientos más específicos, que sólo combatan las células tumorales y así produzcan menos efectos secundarios".