Charla con el doctor Louis Staudt acerca de nuevos tratamientos dirigidos para el linfoma de Burkitt ▲ Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 9 de octubre de 2012 - National Cancer Institute

Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 9 de octubre de 2012 - National Cancer Institute

Charla con el doctor Louis Staudt acerca de nuevos tratamientos dirigidos para el linfoma de Burkitt

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El doctor Louis Staudt del Centro de Investigación Oncológica del NCI y sus colegas internacionales usaron tecnologías de secuenciación del ARN a fin de confirmar que el linfoma de Burkitt se distingue de otros tipos de linfoma no Hodgkin a nivel molecular, y para identificar nuevos y prometedores blancos de tratamiento dirigido. Estos nuevos blancos terapéuticos pueden resultar particularmente importantes para el tratamiento de casos de linfoma en países en desarrollo. El doctor Staudt describió los resultados, publicados el 12 de agosto en Nature, en una conversación con el Boletín del Instituto Nacional del Cáncer.
¿Cuáles fueron los avances tecnológicos recientes que le permitieron hacer este estudio?

Dr. Louis Staudt

El avance principal fue la técnica de secuenciación de última generación, que nos brindó un mecanismo de alto rendimiento para determinar la secuencia del ARN. Así fue que pudimos identificar velozmente y en una gran cantidad de linfomas, las posibles mutaciones que podrían causar cáncer. La secuenciación ahora tiene un costo más accesible y, al mismo tiempo, es aún más rápida de lo que era antes, por lo que nos brinda más información. Con una modesta inversión, podemos evaluar una gran cantidad de tumores.
¿Logró identificar algún gen mutado en el linfoma de Burkitt que podría servir de blanco para nuevos tratamientos?
Encontramos mutaciones frecuentes que afectan el factor de transcripción TCF3, el cual podría no ser en si mismo un blanco de la terapia dirigida. Pero luego determinamos cuáles vías celulares eran activadas o reforzadas por estas mutaciones, y esto nos permitió identificar blancos terapéuticos para los fármacos disponibles que se están probando a nivel clínico para otros tipos de cáncer.
Por eso, nuestro enfoque se concentró en una vía de señalización que lleva del receptor de células B a la vía de la cinasa PI(3), la cual podría decirse es la vía de señalización más mutada y activada en el cáncer humano. En nuestros casos de linfoma, esta vía se activaba en forma indirecta, pero el resultado final es que si las células tumorales que inhiben la vía de la cinasa PI(3) se atacan con fármacos, estas células sufren una muerte rápida y feroz.
También encontramos una relación entre el factor de transcripción TCF3 y uno de los muchos genes activados por este, llamado CCND3, el cual codifica la proteína ciclina D3 (un importante regulador del ciclo celular). No solo descubrimos que el TCF3 activa al gen CCND3, sino también que el mismo CCND3 estaba mutado con frecuencia, y esas mutaciones se convierten en un oncogén, que es un gen precursor del cáncer.
Por lo tanto, esta fue otra mutación de alta frecuencia que nos llevó a probar un fármaco que inhibe esta vía de señalización, y lo que observamos en principio fue exactamente lo que esperábamos: las células dejaron de dividirse en un punto preciso del ciclo celular. Sin embargo, la gran sorpresa se produjo después de detenerse la proliferación celular, cuando en cuestión de días todas comenzaron a morir, lo cual significa que tendremos una posible manera alternativa de no solo detener el crecimiento de las células tumorales, sino también de eliminarlas.
¿De qué manera este estudio afectará a los pacientes?
Con las altas dosis de quimioterapia que podemos usar aquí en los Estados Unidos y en los países desarrollados en general, ya estamos en condiciones de curar un alto porcentaje de personas con linfoma de Burkitt, quizás hasta un 85 por ciento de los pacientes.

Nuestro trabajo en la genómica del cáncer consiste en dividir el cáncer en categorías moleculares definidas con precisión. Esto permitirá conocer en forma mucho más rápida las vías de señalización esenciales que podrían responder a los fármacos.

—Dr. Louis Staudt

Pero la situación es bien diferente en los países en vías de desarrollo. En África, hay una gran incidencia del linfoma de Burkitt, y los tratamientos de altas dosis que usamos en el mundo desarrollado no se pueden aplicar con total seguridad en esos entornos de menor desarrollo debido a que esos tratamientos deprimen el sistema inmunitario. Cuando esto sucede, los pacientes tienen una alta susceptibilidad a las infecciones, y debido a la carencia de cuidados médicos de apoyo en África, esas infecciones tienen un efecto mortal en las personas.
En el presente, lo que se usa en África para tratar el linfoma de Burkitt es una pauta posológica mínima de quimioterapia que, aunque afortunadamente cura alrededor del 30 al 50 por ciento de los pacientes, todavía representa un índice extremadamente bajo. De forma que esperamos tener la posibilidad de complementar esa quimioterapia mínima con algunos de estos nuevos fármacos de acción dirigida y así mejorar los resultados para los pacientes en esa región.
Aún así, las nuevas terapias todavía pueden desempeñar una función en el mundo desarrollado para el 15 por ciento de los pacientes con linfoma de Burkitt cuyo tratamiento con las terapias actuales no es el adecuado. Existe también la posibilidad de que estos nuevos tratamientos funcionen en pacientes de edad avanzada, porque la quimioterapia de alta dosis puede causar infecciones devastadoras en personas mayores, aunque se cuente con un excelente cuidado médico de apoyo.
¿Qué agrega este estudio a la disciplina de la genómica del cáncer a nivel general?
Creo que uno de los hallazgos más sobresalientes es que las frecuencias de las mutaciones que encontramos en este tipo de linfoma fueron extraordinariamente altas en comparación con otras formas de cáncer. Por ejemplo, un factor de transcripción fue activado por mutaciones en 70 por ciento de los casos. Si nos fijamos en muchos de los otros proyectos de genoma del cáncer, podemos observar una frecuencia de mutaciones recurrentes mucho más baja.
Si pudiéramos dividir el cáncer en subtipos claramente definidos, encontraríamos que dentro de esos subtipos hay una manera muy clara y común en que las células se vuelven malignas. Ese mecanismo, esa vía, se usará en un alto porcentaje de esos casos.
Si tomáramos en consideración todos los tipos de cáncer de mama, no encontraríamos ninguna mutación que tuviera una frecuencia ni siquiera parecida a la que encontramos en el linfoma de Burkitt. Eso se debe simplemente a que el cáncer de mama no es una sola enfermedad, sino que consiste de muchas enfermedades agrupadas en un solo diagnóstico. Por eso, nuestro trabajo en la genómica del cáncer consiste en dividir el cáncer en categorías moleculares definidas con precisión. Esto permitirá una comprensión mucho más rápida de las vías de señalización esenciales que podrían responder a los fármacos.
—Entrevista de Sharon Reynolds